MicroRNA发现者斩获诺奖，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓

北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分，2024 年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓。诺贝尔委员会宣布，将此奖项颁发给 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，以表彰他们“发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用”。

（来源：Nobel Prize）

Victor Ambros 于 1953 年出生于美国新罕布什尔州汉诺威。1979 年，他获得麻省理工学院博士学位，并于 1979 年至 1985 年期间从事博士后研究。1985 年，他成为哈佛大学首席研究员。1992 年至 2007 年，他担任达特茅斯医学院教授，现担任马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院 Silverman 自然科学教授。

Gary Ruvkun 于 1952 年出生于美国加利福尼亚州伯克利。1982 年获得哈佛大学博士学位。1982 年至 1985 年，他在马萨诸塞州剑桥市的麻省理工学院担任博士后研究员。1985 年，他成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员，现为哈佛医学院遗传学教授。

两人携手获得过多项殊荣，包括阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖、盖尔德纳国际奖、生命科学突破奖、格鲁伯遗传学奖，以及 2012 年的保罗·詹森博士生物医学研究奖。

染色体中存储的信息就像人体细胞的说明书。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因组和完全相同的指令集。然而，不同的细胞类型，例如肌肉和神经细胞，具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因组才具有活性。

Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对不同细胞类型如何发育很感兴趣。他们发现了 microRNA，这是一类新型的微小 RNA 分子，在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，该原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过 1000 个 microRNA。他们令人惊讶的发现揭示了基因调控的全新维度。事实证明，MicroRNA 对于生物体的发育和功能至关重要。

基本监管

今年的诺贝尔奖重点关注细胞中控制基因活动的重要调控机制的发现。遗传信息通过转录过程从 DNA 流向信使 RNA（mRNA），然后流向细胞机器以产生蛋白质。在此过程中，mRNA 被翻译，以便根据 DNA 中存储的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。

我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，所有细胞的 DNA 中都存储有相同的遗传信息。然而，不同的细胞表达独特的蛋白质组，答案在于基因活性的精确调节，以便只有正确的基因组在每种特定的细胞类型中才具有活性。例如，肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其专门的功能。此外，基因活性必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活性的调控一直是几十年来的一个重要目标。

（来源：Nobel Prize）

20 世纪 60 年代，有研究表明，被称为“转录因子”的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过确定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，数以千计的转录因子被鉴定出来，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，1993 年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了基因调控的新水平，结果证明这种调控非常重要，并且在整个进化过程中都是保守的。

对一种线虫的研究取得重大突破

20 世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是 Robert Horvitz 实验室的博士后研究员（Robert Horvitz 与 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起获得了 2002 年诺贝尔奖）。在 Robert Horvitz 的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫，即秀丽隐杆线虫。尽管体型很小，秀丽隐杆线虫拥有许多特殊的细胞类型，例如在更大、更复杂的动物中也发现的神经和肌肉细胞，使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 对控制不同基因程序激活时间的基因感兴趣，确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变株：lin-4 和 lin-14，它们在发育过程中的基因程序激活时间上表现出缺陷。他们希望识别突变基因并了解它们的功能。Victor Ambros 此前曾表明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而，lin-14 活性如何被阻断尚不清楚。他们对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解开这些谜团。

（来源：Nobel Prize）

在完成博士后研究后，Victor Ambros 在他在哈佛大学新建立的实验室中分析了 lin-4 突变体。有条理的作图允许克隆该基因并带来意想不到的发现。lin-4 基因产生一种异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质生成的密码。这些令人惊讶的结果表明，来自 lin-4 的小 RNA 负责抑制 lin-14。

与此同时，Gary Ruvkun 在马萨诸塞州总医院和哈佛医学院新建立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，Ruvkun 表明 lin-4 抑制的并不是 lin-14 mRNA 的产生。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生产来实现。实验还揭示了 lin-14 mRNA 中的一个片段对于 lin-4 的抑制是必需的。他们比较了其发现，从而得出了突破性的发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。

Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻断 lin-14 蛋白的产生。一种由以前未知的 RNA（microRNA）介导的基因调控新原理被发现了！该结果发表于 1993 年 Cell 杂志上的两篇文章中。

尽管结果很有趣，但不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的一个特性，可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000 年，当 Ruvkun 的研究小组发表了他们发现的另一种 microRNA（由 let-7 基因编码）时，这种看法发生了变化。

与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在接下来的几年里，数百种不同的 microRNA 被鉴定出来。今天，我们知道人类中有 1000 多个不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

（来源：Nobel Prize）

除了绘制新的 microRNA 图谱之外，几个研究小组的实验还阐明了 microRNA 如何产生并传递到受调节 mRNA 中的互补靶序列的机制。microRNA 的结合会导致蛋白质合成的抑制或 mRNA 的降解。有趣的是，单个 microRNA 可以调节许多不同基因的表达，相反，单个基因可以被多个 microRNA 调节，从而协调和微调整个基因网络。

用于生产功能性 microRNA 的细胞机器也可用于在植物和动物中生产其他小 RNA 分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。2006 年诺贝尔奖获得者 Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 描述了 RNA 干扰，即通过向细胞中添加双链 RNA 来使特定 mRNA 分子失活。

具有深远生理意义的 microRNA

Ambros 和 Ruvkun 首次揭示了 microRNA 的基因调控作用，它已经发挥作用了数亿年。这种机制使得越来越复杂的生物体得以进化。我们从基因研究中得知，如果没有 microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA 的异常调节可能导致癌症，并且在人类中发现了编码 microRNA 的基因突变，导致先天性听力损失、眼睛和骨骼疾病等疾病。microRNA 产生所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与多种器官和组织的癌症有关。