广州健康院建立疾病细胞谱系追溯歌舞伎综合征发病机制

KMT2D 中山大学附属第三医院歌舞伎综合征

中国科学院广州健康院

09/28

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近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯课题组与中山大学附属第三医院邹小兵课题组合作在Science Bulletin上发表研究论文KMT2D deficiency leads to cellular developmental disorders and enhancer dysregulation in neural-crest-containing brain organoids，阐明了KMT2D失活致病的发育分子机制。

表观遗传调控基因KMT2D是KABUKI综合征（歌舞伎综合征）确定的遗传致病基因，患者表现出特殊面容、智力障碍及心脏结构异常等症状。该症状受多个细胞谱系影响，包括神经元、神经嵴等，但过去的研究主要集中在干细胞与癌细胞等模型中研究KMT2D的功能，对神经元与神经嵴发育的表观机制知之甚少。

研究团队利用人胚胎干细胞以及KABUKI综合征患者家系iPS细胞，建立含神经嵴的类脑器官分化模型。研究发现KMT2D失活后，Roof plate样细胞无法正常激活WNT3A的核心增强子，微环境WNT信号活性不足，从而导致神经干细胞提前分化且异常倾向抑制性神经元谱系方向，同时导致神经嵴谱系分化障碍；进一步通过WNT3A增强子敲除的人胚胎干细胞模型和 Kmt2d 突变小鼠模型验证了这一结论，同时在KMT2D-KO类脑器官的分化培养中添加WNT信号通路激动剂或WNT3A蛋白，成功在类器官水平上挽救了该疾病表型。

经过多年潜心研究和技术积累，陈捷凯课题组及合作课题组不仅克服了iPS细胞质量控制和基因编辑的难题，还成功地将iPS技术与类器官等分化模型相结合，构建出能够模拟人类神经发育过程并表征疾病发生机制的研究模型。该研究攻克了KMT2D-KABUKI综合征研究的难点，确立了iPS疾病模型和疾病细胞谱系研究范式的有效性。这一创新性的疾病细胞谱系研究平台精准溯源“病根”，为深入解析神经发育障碍疾病的致病机制提供了强有力的工具。

广州健康院陈捷凯研究员、汪捷副研究员和中山大学附属第三医院主任医生邹小兵为论文的共同通讯作者，广州健康院博士后单紫筠、中国科学院香港创新研究院博士后赵颖颖、广州健康院博士生陈秀玉、中山大学附属第三医院主治医生詹国栋为论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院青年创新促进会、广州市科技计划、珠江人才招募计划等项目的资助。