【速递】BTK抑制剂拿下MS，肝损不是主要问题

BTK 多发性硬化症肝损

九洲药业

09/25

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●Tolebrutinib在HERCULES 3期临床研究中达到主要终点，这是第一个也是唯一一个显示非复发继发性进行型多发性硬化症（nrSPMS）残疾积累减少的研究；

●在HERCULES研究中，tolebrutinib达到了主要终点，即延迟了nrSPMS患者确认残疾进展（CDP）的发生时间，目前此类患者尚无获批的治疗方法，且存在大量未满足的医疗需求；

●GEMINI 1和2临床研究评估了tolebrutinib在复发性多发性硬化症（RMS）患者中的疗效，结果显示与特立氟胺相比，tolebrutinib在降低年化复发率（ARR）这一主要终点方面没有显著差异。对汇总的6个月确认残疾恶化（CDW）数据这一关键次要终点的分析显示，发病时间明显延迟；

Jiuzhou News

2024年9月20日，赛诺菲在ECTRIMS会议上公布口服脑渗透性BTK抑制剂tolebrutinib在多发性硬化症（MS）上的3项3期临床试验结果，此前在9月2日公布了这3项3期临床试验的简要信息，HERCULES试验达到了主要终点，GEMINI 1和2试验未达到主要终点。

HERCULES 3期研究的积极结果表明，tolebrutinib在nrSPMS患者CDP的时间方面优于安慰剂，达到了主要终点，将6个月CDP的发病时间延迟了31%（HR 0.69；95%CI 0.55-0.88；p=0.0026）。

对次要终点进一步分析表明，确认残疾改善的参与者（CDI）数量增加了近2倍，tolebrutinib组为10%，安慰剂组为5%（HR 1.88；95%CI 1.10-3.21；名义p=0.021）。

安全性方面，tolebrutinib组的某些不良事件（AE）发生率略有增加。tolebrutinib组肝酶升高（＞3×ULN）为4.1%，而安慰剂组为1.6%，这也是MS中其他BTK抑制剂也报告的一种副作用。除一例肝酶升高外，其余均在未接受进一步医疗干预的情况下得到缓解。

在实施修订后的研究方案并进行更严格的监测之前，tolebrutinib组的一名受试者在接受肝移植后因术后并发症死亡。迄今为止，实施更频繁的监测已减轻了这种严重的肝脏后遗症。

在GEMINI 1和2的3期研究中，与特立氟胺相比，主要终点ARR没有统计学上的显著改善。

在次要终点，对GEMINI 1和2试验人群汇总分析，6个月CDW的发病时间延迟了29%（HR 0.71；95%CI：0.53-0.95；名义p=0.023）。RMS患者的CDW结果与nrSPMS患者的CDP结果相一致。

RMS指的是MS患者出现新的症状或症状恶化（称为复发），随后经历一段部分或完全康复期。nrSPMS指的是MS患者已不再经历复发，但继续经历残疾的累积，表现为疲劳、认知障碍、平衡和步态障碍、肠道和/或膀胱功能丧失、性功能障碍等症状。

Tolebrutinib的作用机制是调节中枢神经系统的B淋巴细胞和活化的小胶质细胞，这被认为可以解决与大脑和脊髓中阴燃（smoldering）的神经炎症相关的MS中残疾积累的潜在机制。

关于Tolebrutinib

Tolebrutinib是一种口服、脑渗透性、具有生物活性的试验性BTK抑制剂，可达到预期调节B淋巴细胞和疾病相关小胶质细胞的脑脊液浓度。Tolebrutinib正在接受3期临床研究，用于治疗各种形式的MS，其安全性和有效性尚未得到全球任何监管机构的评估。

小结

BTK抑制剂在自免领域上的探索，是一个不断试错的过程。

BTK抑制剂在自免领域的探索，除了不断的失败，也获得了不错的收获。

2023年，诺华的remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的3期试验达到主要终点。如今，赛诺菲的tolebrutinib也拿下了SPMS这一适应症。摘取的果实不多，但总归有所突破。

从有效性来看，tolebrutinib对MS的年复发率基本没效果，但能延缓残疾积累的时间，对于后续主要终点为CDP的原发性进行型多发性硬化症（PPMS）的3期试验（PERSEUS），大概率也是能拿下的，它的结果读出在2025年下半年。

从安全性来看，赛诺菲由于实施更频繁的监测，才将BTK抑制剂的肝损副作用降至如此之低，那么对于其他BTK抑制剂来说，是否也可以照猫画虎？未来tolebrutinib获批上市之后，会否由于严密的筛查和频繁的监测，而限制了大多数患者群体的使用？这些问题，只能留给时间去解答。

▲BTK抑制剂自免领域的布局

▲部分披露结构式的自免领域BTK抑制剂

参考文献

1.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-09-02-05-00-00-2938875

2.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-09-20-09-30-00-2949552

3.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-09-09-05-00-00-2293920

4.https://www.neurologylive.com/view/sanofi-discontinues-phase-3-study-tolebrutinib-myasthenia-gravis

5.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-remibrutinib-phase-iii-trials-met-their-primary-endpoints-and-showed-rapid-symptom-control-chronic-spontaneous-urticaria

6.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MTcyMjYxMw==&mid=2651827085&idx=1&sn=facf62c25ab82925c82ba3bf4f4e5952&chksm=bd4a36978a3dbf81a26ecbdf697873e958455ef5de91dec894758345f3dc8d01ff454c94960a&scene=27

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