Cancer Res（IF12.5）丨CircRREB1介导代谢重编程和干性维持以促进PDAC进展

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤，5年生存率仅为11%左右，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因。尽管广泛的临床努力部分已经提高了诊断、手术和放化疗的疗效，但PDAC患者的预后仍然不令人满意。因此，阐明PDAC进展的分子机制并开发更有效的治疗方法显然是必要的。

环状RNAs（circRNAs）是一类内源性非编码RNAs，由于其没有5'帽或3' poly（A）尾的独特环状结构而表现出更高的稳定性，这使得它们适合作为各种疾病（尤其是癌症）的有效诊断生物标志物和治疗靶点。CircRNAs在PDAC中异常表达，并在PDAC肿瘤发生、进展和代谢中起关键作用。之前的研究证实，circEYA3通过miR-1294/c-Myc轴诱导能量产生以促进PDAC进展。然而，研究主要集中在circRNAs在PDAC中充当miRNA海绵的机制上。实际上，circRNAs具有多种生物学功能，包括与蛋白质相互作用、调节转录或翻译成蛋白质。因此，更好地了解circRNAs的机制可能有助于更深入地了解PDAC的发生和发展。

有氧糖酵解是PDAC中典型的代谢重编程事件，其特征是高水平的糖酵解。PGK1是糖酵解过程中第一种产生ATP的酶，在多种类型的癌症中过表达，并在调节工具细胞活动中发挥重要作用。之前的研究证实了PGK1是PDAC中的关键癌基因和治疗靶点。值得注意的是，PGK1的几种翻译后修饰（PTMs）在调节肿瘤代谢和生长中起着重要作用。通常，PGK1在Y324位点被自磷酸化激活，以增强糖酵解和ATP产生，但在胶质母细胞瘤中，它也可以在Y324位点被PTEN去磷酸化。长链非编码RNA glycoLINC和NEAT1作为支架桥，形成代谢复合物，增强糖酵解通量以促进癌症进展。然而，circRNAs在PDAC代谢和进展中的作用在很大程度上仍然未知。

近日，Cancer Research期刊发表了一篇题为CircRREB1 Mediates Metabolic Reprogramming and Stemness Maintenance to Facilitate Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression的研究论文。报道了一种新鉴定的致癌circRNA circRREB1，其在PDAC中显著上调，揭示了circRREB1通过介导代谢重编程和干性维持以促进PDAC进展的分子机制，为PDAC提供了新的潜在治疗靶点和有前途的预后生物标志物。

首先，研究人员对不同的PDAC样本进行了circRNA测序，鉴定出一种新的致癌circRNA-hsa_circ_0001573（circRREB1），其在PDAC患者中显著上调，并且与不良的患者预后相关。功能实验显示，circRREB1的缺失显著抑制了糖酵解和干性，而circRREB1升高则引起了相反的作用。

Fig1. circRREB1的鉴定和表征

机制研究发现，circRREB1与PGK1和YBX1相互作用以增强糖酵解活性并维持PDAC中的干性。这种增强是通过两种不同的机制实现的。首先，circRREB1通过阻止PTEN介导的PGK1去磷酸化，上调PGK1在Y324位点磷酸化（PGK1 pY324）的水平。其次，它促进了YBX1的核转位，从而启动WNT7B的转录，随后激活Wnt/β-cate nin信号通路。

Fig2. circRREB1在PDAC代谢重编程和干性维持中的功能和机制示意图

总的来说，本研究结果强调了circRREB1在调节有氧糖酵解和干性以促进恶性进展的重要作用，为PDAC提供了新的潜在治疗靶点和有前途的预后生物标志物。

原文链接：

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-23-3596/748488/CircRREB1-Mediates-Metabolic-Reprogramming-and?redirectedFrom=fulltext