Redox Biol（IF10.7）丨LncRNA-HMG通过抑制p53介导的铁死亡刺激CRC细胞产生化疗耐药性

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1. After the tumor was implanted subcutaneously, tumor-bearing mice were randomly divided into four groups, including LncRNA ASO (10 nmol per injection, RiboBio, China), control ASO, LncRNA ASO combined with oxaliplatin and 5-Fu, and control ASO combined with oxaliplatin and 5-Fu.

2. The FISH experiment was conducted using the Ribo Fluorescent In Situ Hybridization Kit (RiboBio, China) according to the manufacturer's instructions.

结直肠癌（CRC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在过去的几十年里，抗癌药物（5-氟尿嘧啶或奥沙利铂作为一线药物）单药治疗或联合方案的应用显著延长了晚期CRC患者的生存时间。然而，化疗耐药的频繁发生对药物治疗造成了很大的限制。这促使我们发现关键分子并阐明导致化疗耐药的潜在机制，以开发新的治疗策略。

通常，肿瘤细胞比正常细胞携带更多的活性氧（ROS）。然而，过量的ROS会导致大量脂质过氧化物的产生，从而导致脂质膜失调并导致细胞死亡，定义为铁死亡。化疗或放疗后，会产生大量ROS以帮助杀死癌细胞。在化疗耐药的癌细胞中，消除ROS或脂质过氧化物对于保护细胞免受铁死亡和获得耐药性至关重要。探索ROS平衡与癌症化疗耐药的协同机制将使我们对肿瘤治疗有更好的认识。

代谢改变对于肿瘤细胞平衡ROS的产生和消除至关重要。还原剂通常用于解毒ROS或脂质过氧化物，以保持细胞存活，例如谷胱甘肽（GSH）和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）。GSH协助GPX4将脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇，从而抑制铁死亡。细胞GSH的合成依赖于胱氨酸转运蛋白系统xc-（主要由SLC7A11组成），这对于GPX4介导的铁死亡预防至关重要。肿瘤抑制因子p53转录抑制SLC7A11的表达以启动铁死亡。最近，据报道p53还调节维生素K代谢并诱导铁死亡。VKORC1L1是产生还原型维生素K的关键酶，可减少脂质过氧化物并保护细胞免受铁死亡。p53的激活降低了VKORC1L1的表达，从而诱导癌细胞铁死亡以进行肿瘤抑制。这些研究表明，p53介导的代谢改变与肿瘤抑制有关。对于化疗耐药细胞，逃避p53相关的铁死亡对于获得对化疗的耐药性至关重要，化疗会产生多余的ROS和脂质过氧化物。然而，其潜在机制仍不清楚。

长链非编码RNAs（lncRNAs）是指长度超过200个核苷酸的非编码RNA转录本。近年来，大量研究报道lncRNAs与肿瘤发生和癌症进展（如癌细胞生长、转移和耐药性）密切相关。靶向lncRNA显示出开发癌症治疗新策略的潜力，例如通过小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）或CRISPR/Cas9系统抑制lncRNAs。据报道，一些lncRNAs参与调节肿瘤代谢。然而，lncRNAs在调节p53介导的代谢适应以平衡CRC化疗后ROS水平中的作用仍不清楚。

近日，Redox Biology期刊发表LncRNA-HMG incites colorectal cancer cells to chemoresistance via repressing p53-mediated ferroptosis的研究论文。揭示了LncRNA-HMG通过抑制p53介导的铁死亡加重CRC化疗耐药的作用机制。这些发现突出了LncRNA-HMG在CRC化疗耐药中的关键作用，并暗示了其作为CRC治疗靶点的潜在价值。

首先，研究人员通过TCGA数据库分析以筛选CRC中铁死亡相关lncRNA。结果筛选出11个lncRNAs，并将LncRNA-HMG鉴定为结直肠癌（CRC）中化疗耐药相关的lncRNA。临床分析显示，LncRNA-HMG的异常高表达预示着CRC患者的预后较差。功能实验显示，LncRNA-HMG保护CRC细胞在化疗时免受铁死亡，从而增强CRC细胞的耐药性。

Fig1. LncRNA-HMG与CRC患者的预后相关

机制研究发现，LncRNA-HMG与p53结合并促进MDM2介导的p53降解。p53的降低诱导SLC7A11和VKORC1L1的上调，这有助于增加还原剂的供应，并消除过量的ROS。因此，CRC细胞从铁死亡中逃脱并获得化疗耐药性。重要的是，在患者来源的异种移植物（PDX）模型中，反义寡核苷酸（ASO）对LncRNA-HMG的抑制使CRC细胞对化疗显著敏感。LncRNA-HMG也是β-catenin/TCF的转录靶标，激活的Wnt信号可触发LncRNA-HMG的显著上调。