近日，我校无涯创新学院孙进/孙孟驰团队在ACS Nano（IF=15.8）上发表了题为“Oral Microto-Nano Genome-Editing System Enabling Targeted Delivery and Conditional Activation of CRISPR-Cas9 for Gene Therapy of Inflammatory Bowel Disease”的最新研究成果。
炎性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性非特异性炎症性肠病。虽然IBD的确切病因尚未完全明了，但已知与氧化应激、肠道菌群失调和促炎细胞因子的过度表达有关。在IBD患者体内，活性氧（ROS）的水平显著升高，超出了身体的清除能力，引发严重的炎症反应。传统的治疗方法包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇和免疫抑制剂，但这些药物通常无法长期缓解粘膜炎症，且可能引起多种不良反应。在炎性肠病的治疗领域，科学家们一直在寻找一种能够精确靶向病变细胞而不损害健康细胞的治疗方法。该研究如同发现了一种能够精准定位并修复基因的“微型手术刀”。通过巧妙的纳米封装技术，他们将CRISPR-Cas9技术转化为一种口服系统，实现了精准的基因“修复”。这种口服微纳基因编辑系统，旨在通过靶向肠道中过量的TNF-α，实现对IBD的特异性基因治疗（图1）。该系统通过二硫键桥接Cas9/sgRNA核糖核蛋白（RNP），将其组装成纳米簇（NCs）。这些RNP-NCs随后被封装在源自大肠杆菌Nissle 1917的可靶向炎症细胞的去脂多糖外膜囊泡（dOMVs）中，进一步被一层钙藻酸盐微球（CAMs）所包裹。借助CAMs的保护作用，口服给药系统能够在进入胃部时抵抗胃酸降解，实现对肠道的高效靶向输送。随着pH值逐渐升高，微米级的CAMs溶胀破裂，释放出封装在dOMVs中的纳米级RNP-NCs到肠道中。这些RNP-NCs@dOMVs能够穿透粘膜屏障，靶向炎症性巨噬细胞，并在其中条件性激活Cas9/sgRNA RNPs，有效进行TNF-α基因的基因组编辑。这样的口服微纳基因编辑系统为IBD的治疗提供了一个充满希望的转化平台。图1.RNP-NCs@dOMV@CAM的构建示意图及其体内应用，包括结肠靶向递送和炎症特异性基因组编辑
我校2021级硕士研究生林思岑和湖州中心医院主治医师韩书文为论文共同第一作者，无涯创新学院孙进教授和孙孟驰教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位。该研究得到了国家重点研发计划（NO.2021YFA0909900）、国家自然科学基金（NO.82372111、82073777、81803442）、辽宁省自然科学基金（NO.2022-BS-157）、辽宁省振兴人才计划（NO.XLYC22202019）和辽宁省应用基础研究计划（NO.2022JH2/101300097）的支持。
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c07750
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