突破性研究！SU056通过靶向YB-1抑制蛋白翻译，有望成为三阴性乳腺癌的治疗新策略

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度异质性的疾病，多见于年轻女性群体，具有独特的病理、分子和临床特征，与其他亚型的乳腺癌相比，其患者生存率较低。

Y盒结合蛋白-1（YB-1）是一种原癌蛋白，通过其RNA结合特性来调控多种细胞过程，包括mRNA转录、DNA修复、RNA剪接、转录稳定性和生理及病理条件下的翻译调节。YB-1在癌症的发生与发展过程中扮演着重要的角色，其过表达与肿瘤的进展、细胞侵袭力增强及治疗抵抗性的出现紧密相关。在此前的研究中，研究人员开发了一种基于氟的鬼臼毒素衍生物——SU056，已在卵巢癌中被确定为一种高效的YB-1抑制剂，可抑制肿瘤进展并与化疗产生协同作用。

在此基础上，美国俄勒冈大学奈特癌症研究所的Arpit Dheeraj、Sanjay V. Malhotra 等人在《Cell Reports Medicine》上发表了一篇题为“Inhibition of protein translational machinery in triplenegative breast cancer as a promising therapeutic strategy”的研究论文。他们的研究表明，SU056作为YB-1的有效抑制剂，可通过干预关键致癌蛋白的翻译过程，从而显著减缓三阴性乳腺癌（TNBC）的进展，展现出作为三阴性乳腺癌治疗新策略的巨大潜力。

SU056抑制TNBC细胞的生长

SU056减少人源和小鼠源TNBC异种移植瘤的生长

在人源和小鼠TNBC异种移植模型中，研究团队发现SU056能显著降低肿瘤生长和重量，且动物体重无明显变化，最大耐受剂量研究表明SU056在小鼠和大鼠中安全性高。此外，SU056还减少了4T1模型中的肺转移情况，这说明SU056在体内也有良好的抗肿瘤效果。

SU056减少患者来源的TNBC异种移植瘤的生长

在多种源自患者的TNBC异种移植模型中，研究团队发现SU056治疗显著降低了肿瘤生长，肿瘤体积和重量均减少。在治疗的过程中，动物的体重保持稳定。这些研究结果表明SU056在不同的TNBC模型中具有广泛的疗效，是一种极具潜力的治疗候选药物。

鉴定SU056的蛋白质翻译过程为靶点

通过蛋白质组学分析和细胞热位移分析，研究团队确定了蛋白翻译过程是SU056的作用靶点。蛋白质组学分析结果表明，经SU056处理的TNBC细胞，与蛋白翻译相关的过程（如肽链延伸、真核翻译终止、核糖体结构成分、翻译调节因子等）发生改变，其主要影响核糖体复合物成分，包括翻译起始因子和RPL、RPS亚基蛋白。

细胞热位移分析表明SU056处理增加了YB-1的热稳定性，且比较热稳定性发现SU056处理增加了翻译相关蛋白的整体稳定性。在YB-1敲低的条件下，SU056对翻译机器分子的热稳定性影响消失，这提示YB-1是SU056作用的关键分子。

SU056靶向TNBC细胞中的翻译相关分子

SU056可抑制TNBC细胞中mTOR的磷酸化，降低其下游效应因子p70S6激酶和S6核糖体蛋白的磷酸化，减少YB-1及多种翻译起始因子的表达，降低核糖体蛋白（RPS和RPL）的表达，且这一过程不会引发综合应激反应的激活。

SU056与YB-1相互作用

免疫沉淀和下拉实验表明SU056与YB-1存在物理相互作用，抑制YB-1与RPL11的相互作用，YB-1的敲低会减弱SU056对RPL11表达的影响，且SU056会导致YB-1和RPL11降解，降低细胞的翻译效率。

该研究确定了SU056可作为三阴性乳腺癌（TNBC）的潜在治疗策略，它通过靶向Y-box结合蛋白-1（YB-1）抑制蛋白翻译机制，在多种TNBC模型中均显示出显著的抗肿瘤效果。利用蛋白质组学和细胞热位移分析，研究团队确认了SU056通过影响YB-1与RPL11的相互作用，干扰蛋白翻译过程，从而降低细胞翻译效率。此发现不仅为TNBC的治疗提供了新的思路和潜在治疗靶点，也进一步加深了对TNBC发病机制和治疗策略的认识。

云舟助力

云舟生物为其提供了hYBX1基因敲低慢病毒载体，相关shRNA序列如上。

这种载体可被用于沉默YB-1基因，以研究YB-1在三阴性乳腺癌（TNBC）中的功能以及SU056与YB-1相互作用的机制。通过沉默YB-1基因，可以观察到细胞中相关蛋白的表达变化、细胞生物学行为的改变等，从而推断YB-1在TNBC进展中的作用以及SU056作用的靶点和途径。

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