2024年09月09日，CDE发布了关于公开征求《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》意见的通知。本文将结合指导原则、CDE文章等信息对参照药的选择的相关问题进行总结及分享。此外，也将结合该指导原则，我们也聊一聊司美格鲁肽注射液和利拉鲁肽注射液。生物类似药的药学研究相对复杂，候选药与参照药在质量属性和稳定性中的药学相似性研究和评价更是其中的重点与难点。
本文将结合法规、CDE的培训及文章进行总结，抛砖引玉，限于个人水平，如有不妥的地方，请多多指正。
发布实施《生物类似药研发和评价技术指导原则（试行）》
发布实施《生物类似药研发相关问题问与答》
发布实施《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》
发布《胰岛素类产品生物类似药药学研究与评价技术指导原则》的通告
发布《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》
生物类似药药学相似性共性问题
对药学相似性研究中参照药的来源如何要求？
药学比对研究各个阶段所使用的参照药，应尽可能选择中国（不含港澳台地区）批准上市的原研药品，鼓励根据研发计划，尽早展开参照药的收集。
当获得参照药确有困难（如供应量不足/批次数较少）或计划进行全球申报时，可在确认不同国家/地区来源参照药具有可比性的前提下，组合使用其他来源的参照药进行药学相似性研究。
对于已在境外获批上市但在我国仅获准开展临床试验的参照药，允许在候选药的临床试验申请中采用其他国家/地区来源参照药进行药学相似性研究。
解读1：参照药是指：已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。
解读2：研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。对不能通过商业途径在国内获得的，可以考虑其他合适的途径，但应增加不同来源参照药的桥接比对研究或提供不同来源参照药之间可比的证据，同时关注原液的来源。
解读3：应尽可能选择已在我国获批进口注册或临床试验的原研药作为生物类似药药学相似性研究及临床试验用参照药。那么如果参照药既没有在中国获准开展临床试验也未有获批上市，就意味着不可选择该药物作为参照药。（相较于2015年发布实施的《生物类似药研发和评价技术指导原则（试行）》，稍有放宽，不强制要求获批上市，获批临床试验的也可以）
针对不同来源的临床研究用参照药研究有何要求？
根据《国家药监局关于生物类似药临床研究用原研参照药进口有关事宜的公告（2019年第44号）》，可选择与已在我国获准开展临床试验或获批上市参照药产地不一致但由同一企业生产产品作为临床研究用参照药。此时，其可比性研究应在药学比对研究的基础上进一步涵盖非临床和/或临床研究，以证明不同来源参照药在PK/PD方面的可比性。解读：关于不同产地的参照药可比性是如何考虑的呢？为保护受试者安全，对拟选择与在我国获批进口注册或临床试验产地不一致的同一企业的原研药品作为参照药的，在临床试验开始前，应提供不同产地原研药之间可比的证据或按照我国药品监管部门关于生物类似药研究与评价的相关技术指导原则要求（即从药学、非临床和临床方面逐步递进原则，判断相似性），开展不同产地原研药品的比对研究并证明二者可比后，以补充申请方式提交国家药监局药品药品审评中心。待国家药监局药品审评中心审评认可后，申请人方可将未获批产地的原研药用于临床试验。
多规格制剂中是否可以仅选择一种代表性规格参照药开展研究?
当不同规格参照药的蛋白质浓度、制剂处方组成、接触性包装材料一致，仅装量不同时，可采用一个代表性规格多批次参照药或采用多规格参照药组合开展质量属性相似性研究；稳定性相似性研究可在提供充分合理性依据的基础上简化研究方案，如采用括号法等。当不同规格参照药在上述项目中存在差异时，则应选择对应规格制剂开展研究。
关于临床试验申请（IND）
临床试验申请时，原则上建议采用至少3批次拟申报工艺和规模生产的候选药进行质量属性相似性研究，如涉及开发批次，可在确认其代表性的基础上作为参考；参照药应至少包含6批次样品，其中部分结构确证类研究项目，包括：分子量、氨基酸序列覆盖率、圆二色谱、糖基化位点、热稳定性分析、红外光谱、荧光光谱，其检测结果取决于药物的氨基酸序列和空间结构，参照药可适当减少至3批次建议采用至少 3 批次代表性批次候选药与参照药进行杂质谱对比研究。
稳定性相似性研究应采用至少3批次代表性批次候选药与3批参照药分别进行加速稳定性（6个月)比对研究和强制降解比对研究，对于存在复杂给药过程或可以多次给药的制剂，还应开展模拟使用条件下的稳定性比对研究。
解读：生物类似药与化药在IND申报时，存在较大差异。在文章：CDE：化药新药IND注册需要几个批次？中提到，稳定性研究批次：在早期开发阶段可以使用实验室研究批次进行初始稳定性研究并建立临床试验用药品有效期，该研究批次应与拟用于临床试验的批次保持相同或相似的处方工艺及包装。应对实际用于临床研究的批次同步进行稳定性考察，以确认产品有效期。批次数量：早期开发阶段，可以根据一批产品稳定性考察结果初步建立产品有效期。
对于利拉和司美两个品种来说，目前没有全合成的，所以按照2.2申报是达成共识，需关注是否有化学合成的公布为参比制剂，如有公布，则会影响注册分类。
应尽可能采用多种方法,包括但不限于反相高效液相色谱、分子排阻色谱、离子交换色谱、疏水色谱等对产品相关杂质进行分离,采用质谱/质谱联用等方法进行产品相关杂质的鉴别,并与原研药进行头对头对比研究,以消除由分析方法的不同而造成的差异（有关物质方法不能仅通过保留时间判定自制品与对照制剂杂质的一致性）。
当产品中出现与参照药同时具有的同种杂质，其含量应不高于参照药。
当产品中出现参照药中不存在的新杂质,其含量超出0.1%时，应通过富集进行定性或定量研究；
其含量超出0.5%时，需通过富集开展定量研究并进行分析鉴定及安全性评价和免疫原性研究；
如杂质中存在具有潜在的遗传毒性的物质，应严格按照 ICH M7对其进行风险评估。
（参考：程速远.关于司美格鲁肽生物类似药质量相似性评价的思考；药品审评中心.胰岛素类产品生物类似药药学研究与评价技术指导原则;FDA. ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin）。
非临床比对试验研究应先根据前期药学研究结果来设计。对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或很小差异的，可仅开展药效动力学（简称药效，PD）、药代动力学（简称药代，PK）和免疫原性的比对试验研究。对体外药效、药代和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似的，应进一步开展体内药效和毒性的比对试验研究。
（参考：药品审评中心.胰岛素类产品生物类似药药学研究与评价技术指导原则）
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