疗效与安全“兼得”！T-DXd为HR+/HER2低表达mBC两线内分泌经治患者带来更优解

病例展示

一、患者基本情况

二、治疗经过及疗效评估

手术与术后化疗及疗效评估

2009年11月患者于外院行右侧乳腺癌根治术，术后病理：右乳浸润性导管癌，淋巴结未见转移（0/12），ER+PR+HER2-。

术后TE方案化疗，未放疗，口服来曲唑。用药未满5年，因不良反应严重，患者自行停药。

2021年11月，影像学检查提示左肋骨转移。

晚期治疗及疗效评估

晚期一线内分泌治疗：2021年11月，FUL 500mg肌注Q4W，共计6周期。2022年3月骨放射性核素扫描（ECT）提示颅骨及多处骨髓骨代谢增高，累及脑膜，考虑恶性病变骨转移可能性大，提示病情进展。

晚期二线内分泌治疗联合CDK4/6i：2022年3月，给予FUL500mg肌注Q4W+阿贝西利150mg口服两次/d，共计31周期。2024年5月，肝脏MRI显示肝内多发转移瘤，考虑肝转移，转移灶穿刺病理，倾向乳腺来源，ER（弱至中+，约50%）PR（-）HER2（1+）。

晚期三线治疗：2024年7月-至今，T-DXd 300mg Q3W靶向治疗。

三、病例总结

专家点评

HER2低表达晚期乳腺癌辅助内分泌耐药后治疗策略应如何选择：本文病例患者如果在当前治疗背景下，是否可能将CDK4/6i治疗线数提前至晚期一线治疗?

在HER2低表达晚期乳腺癌的治疗中，随着病情进展，单纯内分泌治疗往往难以维持长期疾病控制。近年来，CDK4/6i的出现为此类患者提供了新的治疗选择。随着CDK4/6i相关研究结果的不断更新，CDK4/6i联合内分泌治疗能够明显改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存，现已成为一线标准治疗^[1]。此外，针对既往未接受CDK4/6i治疗的患者，二线治疗同样推荐以CDK4/6i联合内分泌治疗为主^[1]。

多项研究数据表明，CDK4/6i联合内分泌治疗在一线治疗中表现出了显著的疗效，延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。MONALEESA-2、MONARCH 3和PALOMA-2研究均支持在一线治疗中使用CDK4/6i联合内分泌治疗的策略，MONALEESA-2研究中，CDK4/6i联合AI一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌，患者中位OS（mOS）显著延长（63.9个月 vs 51.4个月）^[2]；MONARCH 3研究中，患者mOS同样显著延长（66.8个月 vs 53.7个月）^[3]。

在本文病例中，患者在根治性手术后接受了非甾体类AI为主的辅助内分泌治疗，而在发生进展后，受限于当时的治疗背景下，国内可用的CDK4/6i选择十分有限，且未纳入医保目录，药物价格较为昂贵，因此患者选择接受FUL单药治疗作为晚期一线治疗方案有其合理性与时代局限性。

结合现有的研究证据和治疗指南，如果在晚期一线治疗中能够提前使用CDK4/6i联合内分泌治疗，可能会带来更好的疗效。MONALEESA-2、MONARCH 3和PALOMA-2研究均显示，CDK4/6i联合内分泌治疗在一线治疗中显著延长了患者的PFS和OS。这些数据均支持晚期一线使用CDK4/6i的策略。随着CDK4/6i的逐步上市和医保覆盖，未来的治疗策略或许更加丰富，提前CDK4/6i联合内分泌治疗的线数有望进一步提高患者生存获益。

T-DXd作为两线内分泌经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的首选方案，不仅显示出突破性疗效，还显示出良好的长期疗效和安全性。

在晚期乳腺癌患者中，对于经过两线内分泌治疗后进展的内分泌难治人群，NCCN指南指出，可选择抗体药物偶联物（ADC）或化疗作为后续治疗^[4]。DB04研究纳入了88.7%的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中超过70%曾接受过CDK4/6i治疗^[5]。研究结果显示，T-DXd组mPFS为10.1个月，几乎是化疗组（5.4个月，HR=0.51）的两倍；mOS为23.9个月，较化疗组（17.5个月，HR=0.64）延长约6个月，客观缓解率（ORR）高达52.6%，是化疗组16.3%的三倍多。在接受过CDK4/6i治疗的患者中，T-DXd依然表现出显著疗效，mPFS为10.0个月，化疗组则为5.4个月（HR=0.55）。

DESTINY-Breast06（DB06）研究同样旨在评估T-DXd与化疗在HR+/HER2低表达或HER2-超低表达晚期乳腺癌中的疗效和安全性^[6]。研究人群中，约89%的患者接受过CDK4/6i治疗。在主要试验人群，即HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者中，T-DXd组在mPFS方面显著优于化疗组（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P＜0.0001）。而在既往接受过2线内分泌±靶向治疗（13.1个月 vs 8.3个月，HR=0.69）和CDK4/6i治疗（13.1个月 vs 7.9个月，HR=0.61）亚组中，T-DXd组同样表现出显著的疗效优势。这些研究成果均为T-DXd用于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌提供了重要的循证支持，2024版CBCS指南已经将T-DXd提升为既往接受过CDK4/6i治疗的HR+/HER2低表达mBC患者二线及后线治疗推荐方案。

在安全性方面，DB04和DB06研究中均未发现新的安全信号。此外，在几项真实世界研究中，T-DXd的安全性和耐受性得到了进一步验证。首先，欧洲的EUROPA T-DXd研究基于患者特定用药项目（NPP），纳入了既往接受过至少两线抗HER2治疗的患者^[7]。研究结果显示，任何级别的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率为40.4%，导致减剂量的TEAEs发生率为5.4%。其次，美国埃默里大学Winship癌症研究所的研究关注了T-DXd在多样性人群中的安全性和耐受性^[8]。研究显示，T-DXd的平均治疗周期数为11，仅有5例（4.9%）患者发生非感染性肺炎。研究还指出，T-DXd在不同人群中的耐受性一致，且在治疗周期数、药物减剂量的需求等方面没有显著差异。

在本文案例中，患者在CDK4/6i联合内分泌治疗后选择T-DXd治疗取得了显著疗效。具体表现为肿瘤标志物显著下降，病情迅速缓解，且患者对治疗的耐受性良好，没有出现严重不良反应。治疗后，患者的生活质量和心理状态明显改善，积极参与社会生活，治疗依从性也较高。这些结果表明，T-DXd不仅在控制病情方面效果显著，还能显著改善患者的生活质量，是该患者二线及后线治疗的明智选择。

专家介绍

张智岩教授

沈阳市第五人民医院放疗一科副主任医师

辽宁省细胞生物学会肿瘤靶向治疗专业委员会常务理事兼秘书

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员

辽宁省医学会肠外肠内营养分会委员

辽宁省细胞生物学会生物样本库专业委员会理事

沈阳市抗癌协会理事

中国营养保健食品协会FSMP应用委员会委员

参考文献：

[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组,邵志敏.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1186.

[2] Hortobagyi, G. N., Stemmer, S. M., Burris, H. A., et al. (2016). Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine, 375(18), 1738–1748.

[3] Goetz, M. P., Toi, M., Huober, J., et al. (2024). Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 35(8), 718–727.

[4] Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. Breast Cancer, Version 4. 2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024 Jul;22(5):331-357.

[5] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[6] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[7] Laurentiis MD, García-Sáenz JA, Bianchini G, et al. European real-world experience of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer accessing trastuzumab deruxtecan through a named patient program: first interim analysis of EUROPA T-DXd. 2023 SABCS PO3-16-12.

[8] Jane Meisel, Maisey Ratcliffe; Abstract PO3-16-09: Real-World Experience with Trastuzumab Deruxtecan at a Diverse NCI Comprehensive Cancer Center. Cancer Res 1 May 2024; 84 (9_Supplement): PO3–16–09.