Adv Sci（IF14.3）丨TBC1D31的基因组扩增促进HCC进展的分子机制

肝细胞癌（HCC）占肝癌的90%以上，是全球癌症相关死亡的第三大原因。特别是，中国占所有新诊断HCC病例和死亡病例的50%以上。尽管对新的HCC预防和治疗策略进行了深入和广泛的研究，但HCC患者的5年生存率仍然有限。因此，迫切需要进一步探索治疗HCC的新功能靶点。

由于基因组异质性高，最近的大规模DNA测序研究已经在HCC的许多基因中检测到多种但低频率的致癌突变。另外，广泛的基因组分析揭示了HCC基因组中的许多拷贝数改变（CNAs），例如11q13.3（FGF19）、7q31.2（MET）和6p21.1（VEGFA）扩增，从而在鉴定癌症驱动因素方面取得了重大进展。然而，大多数CNAs，尤其是那些跨越包含多个候选基因的大基因组区域的CNAs，没有关于疾病发病机制的功能线索和/或在很大程度上没有被探索。此外，许多研究仅限于有限的样本量，无法说明可重复的HCC相关CNAs的情况，因此在将它们转化为医疗实践方面构成了挑战。CNAs可以通过顺式调节作用以剂量依赖性方式影响同一位点的基因表达。因此，已经开发了几种计算方法，通过使用转录数据推断CNAs来研究癌症中的基因组CNAs，例如ACE （通过表达数据分析CNAs）和WACE（基于小波的算法，根据表达分析CNAs）。这些算法考虑了CNAs对基因表达模式的后续影响，因此能够识别受CNAs严重驱动的候选关键基因，尤其是那些大的CNAs。值得注意的是，先前的广泛研究已经为HCC生成了大量转录数据，因此为在这种恶性肿瘤的大量样本中探索有前途的CNAs提供了机会。

表皮生长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶（RTKs）家族的一员，在癌症的恶性转化和转移中起关键作用。大量基因组研究表明，EGFR经常被各种类型癌症的基因组改变而经常被破坏。对于HCC，只有不到5%的患者存在EGFR致癌突变或扩增。然而，EGFR蛋白在>60%的人类HCC中普遍过表达，并且与患者的侵袭性显著相关。这种惊人的不一致表明，可能存在其他机制来解释EGFR蛋白在HCC中的过表达。新出现的证据表明，一组Rab GTP酶对EGFR的内吞转运缺陷已被公认为是调节EGFR表达和活性的新机制。然而，EGFR在HCC细胞中的运输机制的多个方面仍远未阐明。

近日，Advanced Science期刊发表了一篇题为Genomic Amplification of TBC1D31 Promotes Hepatocellular Carcinoma Through Reducing the Rab22A-Mediated Endolysosomal Trafficking and Degradation of EGFR的研究论文。该研究强调8q24.13位点的TBC1D31是一种新的关键癌基因，揭示了HCC中EGFR激活的新机制，并提出了治疗TBC1D31扩增或过表达的HCC患者的潜在策略。

首先，研究人员使用基于转录组数据的综合计算框架，对814名HCC患者的预后相关局灶性CNAs进行全基因组调查。通过这种方法，研究人员鉴定出染色体8q24.13区域的基因组扩增是一个有潜力的候选基因区域。随后的功能分析实验显示，8q24.13扩增驱动的Rab GTPase活化蛋白TBC1D31的过表达通过激活表皮生长因子受体（EGFR）信号传导加剧了体外和体内的HCC生长和转移。

进一步的机制研究发现，TBC1D31作为Rab GTPase活化蛋白，催化Rab22A的GTP水解，然后减少Rab22A介导的溶酶体内运输和EGFR降解。值得注意的是，TBC1D31的过表达显著增加了肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性，而抑制TBC1D31-EGFR轴可以逆转这种耐药表型。

HCC中TBC1D31的功能和潜在机制的示意图模型

综上所述，本研究不仅强调了TBC1D31作为一个新的关键致癌基因，还揭示了肝癌中EGFR激活的新机制，并为治疗TBC1D31扩增或过表达的肝癌患者提供了潜在的治疗策略。这对于全球肝癌治疗领域来说是一个重要的进展，尤其是在中国，肝癌新诊断病例和死亡病例占所有病例的50%以上，对新的治疗靶点的需求尤为迫切。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405459