ZUMA-1队列3：预防性使用托珠单抗是否能优化R/R LBCL患者CAR-T治疗的毒性管理？

表1 接受Axi-cel回输的患者基线特征

中位随访时间31.9个月时，ORR为63%，PFS率为44.0%

中位随访时间13.6个月时，在队列3的患者人群中，ORR为63%（95% CI，46%-78%）（表2）。18例（47%）患者达到完全缓解（CR），6例（16%）患者达到部分缓解（PR）。中位缓解时间为1.0个月（范围，0.9个月-3.2个月）。随访期间维持缓解的患者比例为39.5%（n=15）。

中位随访时间31.9个月时，在队列3的患者人群中，其ORR仍为63%（95% CI, 46%- 78%）（表2）。17例（45%）患者达到CR，7例（18%）患者达到PR，中位 DOR未达到，随访期间维持缓解的患者比例为39.5%。21例患者为PD或死亡。中位PFS为6.2个月（95% CI，2.4-不可估计 [NE]），24个月PFS率为44.0%（95% CI，27.9%-59.0%）。

中位随访时间55.9个月时，在队列3的患者人群中，中位OS为34.8个月（95% CI，5.4个月-NE），48个月OS率为50.0%（95% CI，33.4%-64.5%）。10例（26%）患者接受了后续抗癌疗法，最常见的疗法包括地塞米松、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、放疗、乌妥昔单抗和未另行指定的干细胞移植（每种疗法n=2 [5%]）。

表2 中位随访时间13.6个月和31.9个月时，队列3患者的缓解情况

安全性

（1）中位随访时间31.9个月时，92%患者发生CRS，87%患者发生NEs

中位随访时间31.9个月时，所有患者发生了任何级别的AEs，最常见的AEs为发热（92%）、低血压（61%）和贫血（58%）。37例（97%）患者发生了≥3级的AEs，最常见的≥3级AEs是中性粒细胞减少症（45%）、贫血（39%）和发热性中性粒细胞减少症（29%）（表3）。

表3 中位随访时间31.9个月时，在队列3的患者人群中，AEs的发生率和严重程度

35例（92%）患者发生了任何级别的CRS，其中1例（3%）患者发生4级CRS事件，未观察到其他≥3级CRS事件。最常见的CRS症状是发热（97%）、低血压（66%）和寒颤（31%）。在发生CRS的患者中，Axi-cel回输至发病的中位时间为2.0天（四分位距[IQR]，2.0天-4.0天）。34例患者CRS消退（1例患者发生5级脑水肿，CRS未消退），中位CRS持续时间为6.5天（IQR，5.0天-11.0天）（表4）。CRS管理方案包括给予额外的托珠单抗治疗（29%，n=11），糖皮质激素治疗（5%，n=2）和血管加压药物治疗（13%，n=5）。

33例（87%）患者发生了任何级别的NEs。16例（42%）患者发生了≥3级NEs（3级，n=14；4级，n=1；5级，n=1）。最常见的NEs是精神错乱（45%）、震颤（42%）和脑病（34%），在≥3级NEs中，只有脑病和精神错乱的发生率超过了10%，分别为24%和13%。2例患者出现了3次癫痫发作（1级，n=2；3级，n=1），可能与Axi-cel相关。接受Axi-cel治疗后，NEs发生的中位时间为7.0天（IQR，5.0天- 8.0天）。32例患者NEs消退，中位NEs持续时间为15.0天（IQR，6.0-34.0）（表4）。2例患者NEs持续时间延长（第11天至第216天1级震颤；第6天至第239天1级震颤）。NEs管理方案包括给予糖皮质激素治疗（53%，n=20），托珠单抗治疗（34%，n=13）和非甾体类免疫抑制剂治疗（3%，n=1）。

表4 在队列3的患者人群中，CRS和NEs的发生情况统计

21例（55%）患者发生了任何级别的感染。6例（16%）患者发生了≥3级感染（3级，n=3；4级，n=1；5级，n=2），17例（45%）患者发生了任何级别的持续性血小板减少症（Axi-cel回输30天后出现），13例（34%）患者发生≥3级血小板减少症，分别有16%和26%的患者发生≥3级贫血和中性粒细胞减少症。

19例（50%）患者死亡，其中15例（39%）患者死于PD，4例（11%）患者死于治疗相关AEs。

（2）中位随访时间55.9个月时，未新增CRS和NEs

中位随访时间55.9个月时，在队列3的患者人群中，在队列3的患者人群中，未观察到新的安全性信号，且未出现与Axi-cel相关的新CRS或NEs事件。在更长的随访期间中，2例患者发生≥3级的AEs（3级COVID-19，n=1；4级骨髓增生异常综合征[MDS]，n=1）。4级MDS后续发展为5级（与Axi-cel无关），并导致死亡。

脑水肿病例，CRS和NEs唯一未解决的病例

一例患有难治性IVb期 PMBCL的21 岁亚洲男性患者，既往接受过2次治疗，入组时疾病进展迅速。在Axi-cel回输后第3天发生2级CRS，第6天发生2级NEs（精神错乱/嗜睡），第7天CRS与NEs均加重至4级，第9天发生5级脑水肿。患者在发生AEs后接受了标准支持治疗。

该患者的CRS和NEs是队列3中唯一未能解决的病例。事后分析显示，该患者既往处于促炎状态或感染，这种状况可能促进了微环境中细胞向脑脊液（CSF）迁移，从而可能导致了重度神经系统症状。

药代动力学和生物标志物分析

基线肿瘤负荷与回输后的CAR-T细胞扩增情况是与Axi-cel治疗的临床毒性和疗效相关的因素。

在队列3的患者人群中，回输后血液中的 CAR-T细胞水平在中位第8天达到峰值（范围，8天-29 天），其中位血液CAR-T细胞峰值水平为52.5个/µL（范围，1.3个/µL -561.8个/µL），中位曲线下面积（AUC，第0-28天）为570.5个/µL *天（范围，16.8个/µL *天-9,595.2个/µL *天），与队列1和2（中位血液CAR-T细胞峰值水平：38.25个/µL，范围，0.8个/µL -1,513.7个/µL；AUC：462.3个/µL *天，范围，5.1个/µL *天-14,329.3个/µL *天）相当，但数值上更高。此外，队列3的中位基线肿瘤负荷同样与队列1和2相当（3,632.5mm² vs 3,790.0mm²）。

血清中与CRS和NEs相关的炎症细胞因子（即IL-6、IFNγ、C反应蛋白[CRP]、铁蛋白、IL-2、IL-1RA）水平在Axi-cel回输后的8天内达到峰值。队列3的中位IL-6峰值水平是队列1和2的10倍（921.8 pg/mL vs 83.3 pg/mL），中位IFNγ峰值水平是队列1和2的3.8倍（1,857.2 pg/mL vs 477.4 pg/mL）。在第2天给予预防性托珠单抗后，中位CRP峰值水平立即下降，且没有随着CRS的加重而升高。IL-6水平升高与CRP水平降低均与托珠单抗抑制IL-6/IL-6R信号通路相关。与队列1和2相比，队列3中回输后的血清IFNγ和颗粒酶B水平升高，提示T细胞功能发生了1型极化。另外，队列3中其他与治疗相关细胞因子和趋化因子的血清水平，包括IL-2、IL-1RA和铁蛋白，均与队列1和2相当。

在发生NEs的患者人群中，基线IL-6、IFNγ、IL-15、IL2Rα和IL-8的CSF水平较低且相当，但在Axi-cel回输后第5天和第4周，与发生0-1级NEs的患者相比，发生≥2级NEs的患者的水平数值上升高（图1）。

回输后第5天，与≤2级或无NEs的患者（中位数，3.0；IQR，0.0-67.0；n=22）相比，≥3级的NEs患者的CSF中CD4+ CAR-T细胞数量更多（中位数，23.0；IQR，4.0-59.0；n=16）。此外，相对于≤2级或未发生NEs的患者（中位数，15.0；IQR，9.0-291.0；n=22），≥3级的NEs患者中CD14+髓系细胞水平更高（中位数，219.0；IQR，18.0-524.0；n=16）。

图1 在基线、第5天和第4周，与NEs严重程度相关的细胞因子CSF水平

参考文献：

[1] Kilgore KM, et al. Future Oncol. 2021;17(35):4837-4847.

[2].阿基仑赛注射液说明书. 修改时间：2023年6月21日.

[3].Locke FL, et al. Transplant Cell Ther. 2024:S2666-6367(24)00619-5.

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