药谷药闻 | 柯君医药新型大环3CL蛋白酶抑制剂研究成果发表

新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（以下简称“3CL蛋白酶”，又称“主蛋白酶）是一种半胱氨酸蛋白酶，它负责加工切割由病毒RNA所翻译的多聚蛋白（polyprotein），生成RNA聚合酶（RdRp）等多种非结构蛋白。因此，3CL蛋白酶是新冠病毒复制过程中重要的功能蛋白。

3CL蛋白酶催化位点的结构高度保守，是理想的直接抗病毒药物作用靶点，由辉瑞公司开发抗新型冠状病毒特效Paxlovid®中的主要抗病毒成分奈玛特韦就作用于该靶点。

然而，由于包括奈玛特韦在内的多种已经获批上市的新冠主蛋白酶抑制剂多数属于共价型拟肽化合物，这类化合物的主要缺陷是体内氧化代谢快，需要联用CYP450酶抑制剂（主要是利托那韦）来干预药代路径中的酶活性，从而延缓主蛋白酶抑制剂自身的体内代谢，增加体内暴露量，进而在有限的药物代谢期间增强药效。

因此，如Paxlovid®是由奈玛特韦和利托那韦联用的组合制剂。利托那韦的引入虽然能够改善药代，但同时也会导致严重的药物相互作用（DDI），Paxlovid®说明书中明确列举了超过140种可能与其发生DDI的药物，这使其在临床应用上受到诸多限制，尤其是对于广泛的有基础疾病的患者日常用药带来了额外的风险和选择困难。因此，改善化合物的药代行为，开发不需要联用利托那韦的新冠3CL蛋白酶抑制剂一直是新冠药物研发中的热点和难点。

柯君医药设计的大环类3CL蛋白酶抑制剂化合物对3CL蛋白酶的抑制活性与辉瑞的奈玛特韦基本相当，同时，此系列化合物对人肝微粒体的半衰期（t1/2>180min）明显好于奈玛特韦（t1/2=20.6min），预示其能够在不需要代谢增强剂的情况下即可获得良好的体内药代表现。

柯君医药成立于2018年，具备核心平台技术和自主创新能力，聚焦心脑血管疾病和抗病毒等治疗领域，汇聚了一批具备全球视野的高水平的科学家和海归人才，致力于成为一家立足中国布局全球的创新药公司。

基于自身平台技术，柯君医药实现了快速高效的研发成果转化，并成功研发了多个具有广泛市场价值并具备全球独立知识产权的创新型管线药物，在研管线均具备成为First-in-Class或Best-in-Class药物的潜力，目前柯君医药正在积极推动多个管线的临床开发。