肿瘤微环境-树突状细胞的激活（二）

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瘦素是一种脂肪细胞衍生的激素/细胞因子，在代谢和免疫中都起着重要作用，对于DC激活和完全成熟至关重要：

• 瘦素上调IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α和MIP-1α的表达，可有效促使未成熟DCs（immature DCs，im-DCs）分化为成熟DCs（mature DCs，mDCs），进而刺激效应T细胞发挥免疫功能（图1）。
• 瘦素下调DC产生的IL-10及TGF-β，可抑制im-DCs分化为免疫耐受型DCs，并驱动幼稚T细胞向Th1表型分化。
• 瘦素通过激活核因子κB（NF-κB）、bcl-2及bcl-XL的表达上调，抑制DCs自发或经UVB诱导的细胞凋亡。

  
  

图1 单核细胞衍生的活化树突状细胞与耐受性树突状细胞的分化

图片来源：PMID:31736936

• mDCs大量减少，DCs成熟标志物的表达降低；
• IL-12、TNF-α和IL-6的表达量降低，im-DCs难以分化为mDCs；
• IL-10及TGF-β的表达量升高，im-DCs易分化为免疫耐受型DCs；
• DC诱导CD4+T细胞增殖的能力降低。

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DC中LKB1信号通路在DC的代谢发挥重要作用，可通过限制调节性T细胞（Treg cell）的过度增殖及其导致的癌变和Th17细胞应答，促进保护性抗肿瘤免疫并维持适当的免疫稳态。当LKB1缺失时，DCs mTOR信号通路被激活并发生代谢紊乱、成熟异常、细胞因子和免疫调节分子表达异常。阻断LKB1缺陷DC中mTOR信号通路后，可以部分纠正LKB1缺失引起的DC成熟异常和Treg细胞过度增殖。

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TAK1在DC生长发育、发挥功能，延长生存等方面发挥重要作用：

• TAK1能够整合来自TLR、CD40和RANK的信号，进而活化下游NF-kB和AKT-Foxo通路以维持DC存活。
• 缺失TAK1的DCs会加速凋亡，尤其是淋巴组织中CD8+ DCs和非淋巴组织中CD103+ DCs，进而导致DC显著减少。
• DC缺失TAK1后使髓样增殖性异常，进而打破T细胞稳态并且抑制效应T细胞启动及其免疫功能的发挥。

  
  

目前大多数有关DC生长发育及活化的相关研究还停留在体外培养的DCs，因此常忽略了DC所处的原位微环境对其代谢的复杂性影响。随着单细胞测序技术和质谱技术的广泛应用，DC发育以及DC分化和功能的转录调控研究得到了极大的促进。期待以后能有更多DCs相关的研究，为各种相关疾病的诊断与治疗提供更为清晰明了的思路，以期提高治疗预后水平。