大环化合物1通常指原子数不小于12、具有环状结构的有机分子，其分子量介于小分子和生物大分子之间（图1）。与直链化合物相比，大环化合物具有刚性但仍有一定灵活构象，这使得它对靶点具有更高的亲和力和选择性，在一些传统小分子难以调节的靶点上具有独特的优势。环状分子的结构多样性赋予了它多种多样的功能和显著的生物活性，使其成为药物发现中一类重要的分子类型，受到了广泛关注。目前已有超过60种大环化合物被美国食品和药物管理局（FDA）批准为药物（图2），其中绝大多数环状药物来源于天然产物或其衍生物。大环药物治疗的适应症集中在感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病和免疫抑制剂等领域。
图1：大环化合物与小分子、生物大分子的比较1b
图2：(a) FDA批准的大环药物分子1a；(b) 代表性的大环药物分子的结构
除了直接作为药物分子外，大环化合物与其它分子形成的偶联物在疾病诊断和递送方面同样具有很大的应用空间及开发价值2。
偶联物的种类比较多，包括：
放射性核素：Lutathera®（[177Lu] Lu-DOTA-TATE）于2018年被FDA批准用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤；
荧光分子：环肽与荧光分子结合可以产生针对特定蛋白的荧光探针；
多肽分子：Qiu等报道了使用环状RGD修饰的多脂肽胶束提高Monomethyl auristatin E（MMAE）的负载量以及靶向递送；（4）核酸分子：Hirano等报道了magainin 2衍生的订书肽能够将pDNA、mRNA和siRNA递送至细胞中。
图3：大环偶联物2
大环药物的特征
文献1a中分析了相关临床研究中大环药物的性质：大环药物通常存在于Ro5规则外的化学空间中，但30%~40%的药物和临床候选药物具有口服生物利用度。简单的模型，即HBD≤7，结合MW<1000Da或cLogP>2.5，可以用于初步区分大环化合物是口服药物还是注射药物，为未来大环药物的设计与发现提供一些指导（图4）。
图4：大环药物的特征1a
大环药物的发现方法
大环药物的发现依赖于天然产物的衍生和启发，但是由于有些天然产物结构复杂，通过化学方法合成比较困难，因此从头设计的大环化合物也受到了人们的关注。随着合成和筛选技术的不断发展，噬菌体展示技术和mRNA展示技术在大环药物的发现方面也有着广泛的应用前景。但这两种技术主要使用天然氨基酸合成环肽库，会导致环肽的多样性受限。
相比于生物展示技术，DNA编码化合物库（DEL）技术更加容易引入非天然的氨基酸序列作为分子砌块，结合不同的关环方式，可以拓宽大环化合物的化学空间和结构多样性3。通过对结构的合理设计和分子砌块的选择能够对大环化合物的骨架和侧链进行改造，调节大环分子的性质。大环DEL除了可以直接用于目标靶点的筛选得到具有高亲和力的配体，还可提供丰富的与靶点富集的分子信息，为后续分子优化提供一个良好的起点。数十亿级别的大环分子库和高通量筛选的结合，使得DEL技术在大环药物发现方面有着独特的优势。目前大环DEL已用于多个靶点的筛选，发现了多个大环苗头化合物（图5）。
图5：通过DEL发现的大环苗头化合物的例子3
成都先导的大环DELs
成都先导通过多维度的综合考量，构建了不同环系大小的高质量大环DEL（图6），可直接用于靶点的筛选。
成都先导的大环DEL有如下几个特征：
库规模：400亿化合物
分子砌块多样性：>500个天然/非天然氨基酸和>300个短肽；
肽链长度：2-13个氨基酸；
引入了一定数量的特殊氨基酸（N-Me修饰、亲脂侧链等）来调节大环化合物库的分子量、LogP、HBA/HBD等性质；
关环方式多样化：click关环、硫醚键、二硫键和其他未报道的关环方
图6：成都先导的大环DEL
大环DEL的应用
成都先导在大环DEL的筛选方面有着丰富的经验，目前已经将大环DEL用于多个靶点的筛选，并获得了成功的筛选案例（图7）。
图7：大环DEL筛选结果以及大环活性验证的案例
大环DEL与目标靶点筛选得到的大环苗头化合物除了直接作为配体外，还可以用于递送系统的开发，如递送小分子、抗体和核酸等（图8）。
图8：大环DEL在递送系统方面的应用
成都先导PCP业务
成都先导通过整合自身多肽平行合成服务、肽类DEL合成与筛选服务等，建立了综合性的PCP（Peptide-conjugate Platform）平台（图9）。该平台可以提供特殊氨基酸/多肽类分子砌块的合成（用于DEL库设计与合成）、肽类偶联分子的合成（用于筛选前/后的活性验证）、DNA编码肽类化合物库的设计与合成、肽类DEL库的筛选和高通量off-DNA肽类化合物的重合成等相关业务。
图9：成都先导PCP业务
成都先导提供的大环类化合物相关服务包括：
基于特定需求的环肽/线性肽DEL的定制合成；
超400亿规模的大环DEL可直接用于目标靶点的筛选；
高通量off-DNA肽类化合物的合成；
环肽/线性肽偶联物的合成。
成都先导深耕DEL领域多年，依托成熟的DEL技术，能够提供多样性好且质量高的DNA编码环肽/线性肽分子库的合成、肽类DEL库的筛选和快速的肽类hit确认相关服务，可极大地助力环肽/线性肽配体的发现工作。
Reference:
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[3] Plais, L.; Scheuermann, J. Macrocyclic DNA-encoded chemical libraries: a historical perspective. RSC Chem. Biol. 2022, 3, 7.
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