抗肿瘤免疫应答的风向标？中国团队的这一发现继写入国际指南后，再获突破丨今日前沿

PD1 肿瘤肿瘤免疫应答

君实医学

09/06

查看原文

转载自中国医学论坛报今日肿瘤

前言

2024年9月2日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授团队在知名医学期刊《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）杂志在线发表了题为“一项特瑞普利单抗用于聚合酶ε和δ基因（POLE/POLD1）突变的晚期实体瘤患者的II期临床研究”的文章。

这项前瞻性II期临床研究探明了POLE/POLD1基因突变的泛瘤种人群接受PD-1单抗治疗的疗效，提示免疫治疗在POLE/POLD1外切酶结构域内突变肿瘤中有较好的应答；尽管在POLE/POLD1非外切酶结构域突变肿瘤的缓解率较低，但仍实现了良好的疾病控制率。

研究背景

如今，随着免疫治疗的兴起和发展，抗肿瘤治疗已经进入了一个新的时代。以PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗为主的免疫检查点抑制剂在不同的瘤种取得了瞩目的疗效，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等。但免疫治疗总体有效率仍然偏低，且在特定人群中的疗效要显著优于其他人群。因此，寻找免疫治疗的疗效预测标志物进而筛选治疗敏感人群成为了临床上的难题。

DNA聚合酶ε和δ在DNA的复制、修复过程中具有重要作用，编码它们的基因POLE和POLD1突变可导致DNA修复缺陷及致癌。徐瑞华教授、王峰教授团队前期通过大数据联合分析，首次发现POLE/POLD1基因突变可以作为除微卫星高度不稳定以外泛瘤种预测免疫治疗生存获益的新指标，相较于野生型患者，POLE/POLD1突变的患者对免疫治疗应答更显著，同时率先提出携带核酸外切酶结构域外非同义突变的患者仍可从免疫治疗中获益。随后，POLE/PODL1基因突变被国内外权威指南包括美国NCCN指南、中国CSCO指南以及CACA指南写入结直肠癌免疫治疗推荐检测指标。

目前仍缺乏针对POLE/POLD1无论突变位置与类型的泛瘤种免疫治疗前瞻性临床研究。因此，团队开展了针对POLE/POLD1突变的实体瘤患者接受特瑞普利单抗治疗的II期临床研究，通过前瞻性研究探索该人群对免疫治疗的应答。

研究内容

该研究为一项单臂、开放标签、II期临床研究，共纳入了15例标准治疗失败的携带POLE/POLD1基因体细胞/胚系突变的实体瘤患者，涵盖了结直肠腺癌、肉瘤、肾髓质癌、恶性外周神经鞘瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、肝细胞癌。患者均接受了特瑞普利单抗单药治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、总生存（OS）期、无进展生存（PFS）期、安全性等。

研究结果显示，15例患者中有14例接受了治疗后的疗效评价，总ORR为21.4%，DCR为57.1%，患者的中位PFS期和OS期分别为2.5个月和17.9个月。

突变位点位于核酸外切酶结构域内（POL-EDM）的患者，ORR为66.7%（2/3），其中1例患者更是获得了肿瘤完全缓解；突变位于核酸外切酶结构域外（POL-non-EDM）的患者，ORR为9.1%（1/11），但DCR达到54.5%（6/11）。值得注意的是，4例同时携带POLE/POLD1和PBRM1基因突变的患者中，有3例（75%）患者获得了客观缓解。

团队进一步通过数据库分析，发现POL/PBRM1共突变的患者，无论POLE/POLD1基因突变是否位于核酸外切酶结构域内，其肿瘤突变负荷及免疫浸润特征较单一POL或PBRM1基因突变均更为明显。这一发现提示，POL/PBRM1共突变可能是筛选免疫治疗应答患者的有效标志物。

免疫治疗在部分POLE/POLD1突变患者中取得显著疗效（a-b: 肾髓质癌患者，部分缓解；c-d：结肠癌患者，部分缓解；e-h：结肠癌患者，肿瘤完全缓解）

徐瑞华教授、王峰教授、史艳侠教授为该文章的共同通讯作者，金颖副主任医师、黄润杰博士研究生、关文龙副主任医师、王志强副主任医师、中山大学附属第五医院麦宗炯医师为该文章的共同第一作者。

通讯作者简介

- 徐瑞华 -

中山大学肿瘤防治中心

中国医学科学院学部委员，医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任，教授，博士生导师。
中国临床肿瘤学会理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编，本科生教材《临床肿瘤学》主编。
以通讯（或共同）作者在国际顶级期刊JAMA、The BMJ、Cell、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇，连续2年入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家，连续6年入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

- 王峰 -

中山大学肿瘤防治中心

教授、主任医师、研究员，中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任，中肿甘肃医院副院长，UT MD Anderson肿瘤中心博士，国家杰出青年科学基金获得者，国家高层次人才。
中国抗癌协会青年理事会副理事长，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员，广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员，广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会青委会常委。
长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及基础转化研究，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目等14项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目。以通讯或第一作者在Cell, Nature Medicine, Cancer Cell, JCO, JAMA Oncology, Ann Oncol等发表论文60篇。设计并牵头临床研究17项。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学会科技进步一等奖、教育部科技进步奖一等奖。荣获中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、第六届科学探索奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在ASCO年会、AACR年会、ESMO年会、CSCO年会等重大国际会议做口头报告。

- 史艳侠 -

中山大学肿瘤防治中心

医学博士，教授，主任医师，博士生导师。中山大学肿瘤防治中心内科副主任。
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事，中国抗癌协会青年常务理事，中国老年保健协会理事，中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委、广东省抗癌协会CMUP专委会主委、广东省医学会肿瘤内科学分会主委等多个专业委员会，并担任广东省医学会临床研究专委会等多个专业委员会副主委。
以第一或通讯作者在高水平SCI杂志发表论文30余篇，主持科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目以及广东省科技厅重点国际合作项目等科研基金多项。以副主编身份参编教育部十三五规划教材《临床肿瘤学》，国内首部《遗传肿瘤学》以及《肿瘤疑难疾病诊治》，发起《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识》等国家级指南共识指定4部，参与撰写国家级指南7项（乳腺癌3项，泌尿系统肿瘤4项）。

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获得批准，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。

2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。2023年11月和2024年1月，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请，其中TGA授予1项孤儿药资格认定，HSA授予1项优先审评认定。