2024年8月乳腺癌文献速达

摘要

背景：抗HER2疗法，包括HER2-ADCs恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd），能改善HER2过表达（HER2+）转移性乳腺癌患者的生存结果。然而，抗HER2疗法的内在或获得性耐药仍然是这些患者面临的临床挑战，因为疾病进展后没有标准治疗。本研究的目的是阐明HER2+乳腺癌患者和临床前模型对T-DM1和T-DXd的耐药机制，并确定靶点，抑制这些靶点可增强T-DXd在HER2靶向ADC耐药的HER2+乳腺癌体外和体内的抗肿瘤活性。

方法：对乳腺癌患者组织样本进行靶向DNA和全转录组测序，以研究抗HER2治疗后出现的基因突变。我们生成了T-DM1和T-DXd耐药的HER2+乳腺癌细胞系。为了阐明它们的耐药机制并确定潜在的协同激酶靶点以增强T-DXd疗效，使用了荧光原位杂交、微滴式数字PCR、Western blotting、全基因组测序、cDNA微阵列和合成致死激酶组RNA干扰筛选。此外，还使用细胞活力、菌落形成和异种移植试验来确定T-DXd联合用药的协同抗肿瘤作用。

结果：我们发现抗HER2治疗后患者的HER2表达水平降低，DNA修复相关基因扩增。HER2靶向ADC耐药的HER2+乳腺癌细胞系中，ERBB2基因扩增的减少是通过DNA损伤和表观遗传机制实现的，我们的无偏倚RNA干扰筛选将DNA修复途径确定为典型途径中增强T-DXd疗效的潜在靶点。我们证实，与单一药物相比，T-DXd联合共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关抑制剂elimusertib可导致体外（P< 0.01）和体内（P< 0.01）乳腺癌细胞显著死亡。

结论：DNA修复途径导致HER2靶向的ADC耐药。我们的数据证明在临床试验中探索T-DXd联合DNA修复靶向药物治疗HER2靶向的ADC耐药的HER2+乳腺癌是合理的。

摘要

人滋养层细胞表面抗原2（Trop2）是一种糖蛋白，是滋养层和干细胞的细胞标志物，也是参与多条信号通路的钙信号传导因子，导致肿瘤的增殖、侵袭和转移。它在正常上皮细胞中表达水平较低，但在许多肿瘤细胞中表达水平较高，使其成为癌症治疗的理想靶点。根据先前的文献，Trop2广泛表达于所有乳腺癌亚型，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）。多项临床试验已证明Trop2靶向治疗在乳腺癌中的有效性。戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向Trop2的抗体-药物偶联物（ADC），已被批准用于治疗转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌。本文回顾了Trop2的结构和功能、几种主要的靶向Trop2的ADCs、其他引人注目的新型靶向Trop2的药物以及相关的临床试验，以展望未来Trop2靶向治疗的发展前景。

摘要

背景：乳腺癌中ADCs的最佳序贯治疗策略仍不确定。本研究旨在评估HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）中第一次ADC治疗（ADC1）后的第二次ADC治疗（ADC2）的疗效和潜在耐药性。

方法：这项回顾性、多中心、真实世界研究招募了2017年7月1日至2023年5月1日在中国3家医院接受至少2种不同类型ADCs的MBC患者。结果包括ADC1和ADC2的客观缓解率（ORR）、无进展生存期2（PFS2）（定义为从ADC2治疗开始到疾病进展的时间）和总生存期（OS）。

结果：纳入79名女性患者，其中64名患有HER2阳性乳腺癌。与ADC1有效载荷相似的ADC2的ORR为5.3%。当切换到不同的有效载荷时，ADC2的ORR增加到22.6%。无论有效载荷是否相似，ADC2的PFS2都保持相似。切换到不同的有效载荷后，疾病进展迅速且持续反应时间超过6个月的患者ORR更高（41.2% vs 15.0%）。具体而言，在恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗进展后，接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的患者的PFS2和OS明显长于接受disitamab vedotin（RC48）治疗的患者（T-DM1；中位PFS2 5.37个月 vs 3.30个月，HR=0.40，95% CI 0.17-0.93，P=.034；中位OS 50.6个月 vs 20.2个月，HR=0.27，95% CI 0.08-0.91，P=.034)。对于T-DXd治疗后病情进展的患者，接受RC48治疗的患者中位PFS2为6.05个月，而接受T-DM1治疗的患者中位PFS2为0.93个月（HR=0.03，95% CI 0.002-0.353，P=.0093）。基因组分析显示，视网膜母细胞瘤基因1（RB1）的突变与更好的PFS显着相关。

结论：有效载荷的交替在不同环境下实现不同的响应。T-DXd治疗后序贯RC48可能是HER2阳性乳腺癌的潜在有益策略。需要进一步研究以阐明交叉耐药的机制。

摘要

我们提供了一项回顾性研究（ROSET-BM）的最新结果（中位随访时间：20.4个月），该研究探讨了德曲妥珠单抗（T-DXd）对HER2+伴脑和/或软脑膜转移乳腺癌患者的疗效。中位PFS为14.6个月。中位OS未达到；24个月OS率为56.0%。亚组分析显示，可分析的活动性脑转移患者的中位PFS为13.2个月，软脑膜转移癌（LMC）患者的中位PFS为17.5个月，可分析的稳定性脑转移患者的中位PFS未达到（可分析的活动性脑转移、LMC和可分析的稳定性脑转移患者的24个月PFS率分别为32.7%、25.1%和60.8%）。可分析的活动性脑转移患者的中位OS为27.0个月，LMC或可分析的稳定性脑转移患者的中位OS未达到（可分析的活动性脑转移、LMC和可分析的稳定性脑转移患者的24个月OS率分别为52.0%、61.6%和71.6%）。导致T-DXd停药的最常见不良事件是间质性肺病（ILD；23.1%）；因ILD停药的患者中位ILD发病时间为5.3个月。T-DXd对既往接受过大量治疗的HER2+伴脑和/或软脑膜转移的患者有良好的疗效。ILD的发病率和中位发病时间与先前研究中的日本亚组相似。

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背景：最近，T-DXd已被批准用于治疗HER2基因表达水平较低的转移性乳腺癌。因此，是否符合用药条件取决于对HER2-低表达状态的准确诊断，该诊断确定为免疫组织化学（IHC）1+/2+，且无基因扩增。

目标：评估病理学家在HER2-低表达诊断中的准确性和培训效果。

设计：在针对HER2-低表达检测的特定4小时培训之前和之后，评估了专家共识和真实世界病理学家（n=77，来自14个国家）对乳腺癌组织中HER2-低表达评分的一致率。评估了两种检测方法，即Ventana Pathway 4B5 CDx和Dako HercepTest（多克隆）。通过Cohen κ、总体评分者一致性和受试者工作特征（ROC）曲线统计来衡量病理学家与共识评分的一致性和培训效果。

结果：在Ventana 4B5 HER2-低表达类别中，基线一致率>80%但<90%。通过培训，阴性一致性百分比从80.6%提高到91.1%。在HER2-0类别中，阳性一致性百分比（74.6%）是唯一低于80%基准的参数，但在培训后显着提高到89.2%。通过ROC曲线分析证实了培训效果，这表明HER2-0和HER2-低表达病例的识别有所改善。最后，对HER2表达状态不一致的病例进行深入检查，揭示了HER2-低表达低估和高估的具体问题。

结论：通过短期培训可以提高病理学家在识别HER2-低表达乳腺癌患者方面实现可接受的诊断准确性的能力。已经确定了在临床实践中改善HER2-低表达评分质量的潜在途径。

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戈沙妥珠单抗（SG）是一种抗体-药物偶联物，已证明其对表达TROP-2的上皮癌患者有效。在颅内乳腺癌异种移植模型中，SG抑制了肿瘤生长并提高了小鼠的存活率。我们在德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心进行了一项前瞻性机会窗试验（NCT03995706），以检查接受开颅手术治疗乳腺癌伴脑转移（BCBM）或复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的肿瘤内浓度和颅内活性。试验招募了25名年龄≥18岁、被诊断患有BCBM和rGBM的患者，在切除术前一天接受单次静脉注射SG，剂量为10 mg/kg，并在恢复后的第1天和第8天继续给药，每21天为一个周期。BCBM和rGBM组的PFS分别为8个月和2个月。OS分别为35.2个月和9.5个月。≥3级AE包括中性粒细胞减少症（28%）、低钾血症（8%）、癫痫发作（8%）、血栓栓塞事件（8%）、尿路感染（8%）和下肢肌无力（8%）。在术后组织中，BCBM组的中位总SN-38为249.8 ng/g，rGBM组的中位总SN-38为104.5 ng/g，达到了主要终点。生物标志物分析表明，SG在靶部位直接释放有效载荷，并且缺氧变化不会导致间接释放。BCBM组的次要终点OS为35.2个月，rGBM组为9.5个月。BCBM组和rGBM组非计划探索性终点ORR分别为38%和29%。探索性终点分析发现，在100%的BCBM肿瘤和78%的rGBM肿瘤中观察到Trop-2表达。总之，SG耐受性良好，能够充分渗透到颅内肿瘤中，并且在CNS内具有良好的初步活性。

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将免疫-冷肿瘤调节为热-肿瘤以改善癌症治疗（包括免疫疗法和ADC）引起了广泛关注。利用多组学分析和实验验证，这项工作确定了USP10/B7-H4蛋白水解轴在介导肿瘤免疫反应和ADC疗效的相互作用中的关键作用，特别是对于戈沙妥珠单抗（SG）在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用。从机制上讲，去泛素化酶USP10抑制自分泌运动因子受体（AMFR）介导的B7-H4泛素化会导致B7-H4稳定，从而抑制肿瘤免疫活性并降低SG治疗效果。药理学抑制USP10会促进B7-H4的降解，增强肿瘤免疫原性，从而提高SG的肿瘤杀伤功效。在临床前TNBC模型中，抑制USP10/B7-H4蛋白水解轴可有效提高SG杀伤力并减少肿瘤生长，尤其是对于具有USP10high/B7-H7high特征的肿瘤。总之，这些发现揭示了一种靶向免疫抑制分子B7-H4进行癌症治疗的新策略。

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三阴性乳腺癌（TNBC）因其异质性和侵袭性表型以及有限的靶向治疗选择而成为治疗方面的一大挑战。Trop-2是一种在各种癌症中过度表达的跨膜糖蛋白，已成为TNBC一个有希望的靶点。戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向Trop-2的ADC，最近已进入晚期和转移性TNBC的治疗方案，与Trop-2的表达状态无关，毒性可控。尽管结果令人印象深刻，但关于其疗效、安全性和Trop-2在癌症中的生物学作用的问题仍未得到解决。目前，Trop-2无法被认定为SG治疗中的预测生物标志物，尽管其表达与疾病结果相关，但其表达水平在所有TNBC中并不一致。此外，关于Trop-2在原发和转移部位的表达水平变化及其与其他生物标志物的相互作用的数据仍不明确，但鉴于SG未来在其他适应症和疾病中的应用，这些数据是必需的。这提出了在疾病早期阶段以及个性化和组合策略中仔细评估SG的疗效和毒性特征的问题。研究和临床数据对于解决SG的缺点并尽量减少其好处、充分发挥其作为不同上皮肿瘤治疗药物的潜力至关重要。

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目的：随机2期Neo-peaks试验研究多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCbHP）后新辅助恩美曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（T-DM1+P）治疗对比标准TCbHP治疗方案的有效性。我们之前报告过，TCbHP治疗后进行T-DM1+P新辅助治疗的pCR率往往更高。我们对术后5年的预后进行了探索性分析。

方法：比较TCbHP新辅助治疗（6周期；A组)、TCbHP（4周期）后进行T-DM1+P新辅助治疗（4周期；B组）和T-DM1+P新辅助治疗（4周期；C组，应答者+2周期）。C组4周期后无应答者改用蒽环类药物方案。我们评估了5年无病生存率（DFS）、远处DFS（DDFS）和OS。

结果：分析了203名患者（A-C组分别为50名、52名和101名）的数据。DFS、DDFS或OS无显著的组间差异。A-C组的5年DFS率（95% CI）分别为91.8%（79.6-96.8%）、92.3%（80.8-97.0%）和88.0%（79.9-93.0%）。TCbHP治疗后进行T-DM1+P新辅助治疗和T-DM1+P新辅助治疗并根据反应添加蒽环类药物治疗，其长期预后与TCbHP相似。

结论：对于接受T-DM1+P新辅助治疗后达到pCR的患者，可以考虑省略辅助蒽环类药物，而对于有残留疾病的非pCR患者，应调整治疗方案。T-DM1+P结合根据疗效调整治疗方案可能有助于最大限度地降低毒性。

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这项1a期研究评估了ESG401对既往接受过大量治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者（重点是转移性乳腺癌）的疗效。研究共招募了40名患者：其中3名出现剂量限制性毒性，最大耐受剂量为16 mg/kg，在28天为一个周期的第1、8和15天给药。最常见的≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症和白细胞减少症。在38名可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为34.2%，疾病控制率（DCR）为65.8%，临床受益率（CBR）为50.0%（包括病情稳定至少6个月）。中位无进展生存期为5.1个月，中位缓解持续时间为6.3个月。对于接受治疗相关剂量的患者，ORR、DCR和CBR分别为40.6%、75.0%和56.3%。ESG401在既往接受大量治疗的人群中表现出良好的安全性和良好的抗肿瘤活性。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04892342）。

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TNBC是一种高度侵袭性和异质性疾病，在接受标准放疗和细胞毒性化疗后经常复发。联合疗法有可能治疗难治性转移性TNBC。本文旨在开发一种具有双重有效载荷的抗体-药物偶联物（DualADC）作为TNBC的化学免疫疗法。超过60%TNBC患者的免疫检查点跨膜CD276（也称为B7-H3）的过度表达与血管生成、转移和免疫耐受有关。开发一种能够靶向表面CD276细胞外结构域的单克隆抗体（mAb）可以将有效载荷递送到肿瘤，并建立了一个平台，用于同时将传统的细胞毒性有效载荷和免疫调节toll样受体7/8激动剂与CD276 mAb结合。DualADC有效杀死了多种TNBC亚型，显著增强了肿瘤微环境中的免疫功能，并在动物研究中将肿瘤负担降低了90%-100%。单细胞RNA测序、多重细胞因子分析和组织学阐明了治疗对肿瘤细胞和免疫状况的影响。这项研究表明，开发的DualADC可能代表一种有前途的TNBC靶向化学免疫疗法。

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目的：抗-EGFR抗体在乳腺癌中表现出有限的反应，部分原因是补偿途径的激活。此外，尽管CDK4/6抑制剂在激素受体阳性肿瘤中取得了临床成功，但侵袭性三阴性乳腺癌（TNBC）在很大程度上由于CDK2/细胞周期蛋白E表达而具有耐药性，而游离CDK2抑制剂表现出正常的组织毒性，限制了它们的治疗应用。基于西妥昔单抗的ADC携带基于致癌基因失调选择的CDK抑制剂，以及患者亚组分层，可提供EGFR靶向传递。

实验设计：在乳腺癌中评估G1/S期细胞周期调节剂与EGFR的表达水平。我们将西妥昔单抗与CDK抑制剂SNS-032结合，以特异性递送至EGFR表达的细胞。我们在体外和原位生长的基底样/TNBC异种移植中评估了ADC内化及其抗肿瘤功能。

结果：转录组学（6,173个原发性肿瘤、27个基线肿瘤和匹配的化疗后残留肿瘤）、单细胞RNA测序（150,290个细胞、27个未接受治疗的肿瘤）和空间转录组学（43个肿瘤切片、22个TNBCs）分析证实了CDK2及其细胞周期蛋白伴侣在基底样/TNBCs中的表达与EGFR相关。时空活细胞成像和超分辨率共聚焦显微镜显示ADC与晚期溶酶体簇共定位。ADC抑制细胞周期进展，诱导对EGFR高表达肿瘤细胞的细胞毒性，并杀死邻近的EGFR低表达肿瘤细胞，但对免疫细胞的影响微乎其微。尽管携带的SNS-032抑制剂摩尔分数较小（1.65%），但ADC限制了EGFR表达微球和细胞系/人源肿瘤异种移植模型的肿瘤生长。

结论：西妥昔单抗-CDK抑制剂ADC利用侵袭性和难治性肿瘤中的EGFR过度表达和失调的细胞周期，可以向基底样/TNBCs（包括化疗耐药性残留疾病）提供选择性和有效的细胞周期靶向药物。

摘要

抗体-药物偶联物（ADCs）已被证明可有效治疗各种癌症，尤其是在靶向HER2阳性乳腺癌方面表现出特异性。III期临床试验的最新进展拓宽了人们对ADCs的当前理解，尤其是德曲妥珠单抗在治疗其他HER2表达的恶性肿瘤方面的作用。这种知识的扩展促使美国食品和药物管理局批准德曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性和HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌和HER2突变型非小细胞肺癌。随着ADCs在肿瘤学中的应用越来越广泛，医疗保健专业人员越来越担心与抗HER2 ADC治疗相关的间质性肺病或肺炎（ILD/p）发病率的上升。抗HER2 ADCs的研究报告了不同的ILD/p死亡率。因此，制定抗HER2 ADC治疗患者ILD/p诊断和管理指南至关重要。为此，我们召集了一个中国专家小组，制定了抗HER2 ADC治疗患者ILD/p识别和管理的策略方案。本报告介绍了专家小组的意见和建议，旨在指导临床实践中抗HER2 ADC治疗引起的ILD/p的管理。

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抗雌激素疗法通常与CDK4/6抑制剂联合使用，是目前HR+乳腺癌患者的标准一线疗法。抗雌激素药物的耐药性会不可避免地发生，这是由雌激素受体（ER）依赖性或ER非依赖性机制介导的，这些机制会驱动肿瘤进展。新兴内分泌疗法包括但不限于下一代口服ER降解剂和针对蛋白水解的嵌合体，这些疗法可能对ESR1突变乳腺癌患者特别有效。此外，具有驱动致癌信号通路突变的癌症，包括AKT和PI3K，可能容易受到涉及靶向抑制剂的新型组合策略的影响。下一代CDK2/4抑制剂是一个活跃的临床研究领域，目前正在努力评估连续CDK抑制的作用。利用新型靶向抗原的已获批新兴ADCs也表现出良好的临床活性。这些新型药物以及预测性生物标志物的进一步识别和表征有望继续改善临床结果，降低毒性发生率，并限制该人群的过度治疗程度。在这篇综述中，我们根据不断增长的药物和生物标志物库描述了转移性HR+乳腺癌患者不断发展的治疗模式，这将有助于塑造未来的治疗前景。这些策略预计将涉及肿瘤分子分析，以实现精准医疗。

摘要

目的：FDA批准capivasertib联合氟维司群用于治疗HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）成年患者，这些患者既往至少接受过一次内分泌治疗，并且其肿瘤含有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN突变（由FDA批准的检测方式进行检测）。

患者和方法：批准基于CAPItello-291研究，这是一项随机、双盲、多中心试验，纳入708名HR阳性、HER2阴性晚期或MBC患者，其中包括289名PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者。患者按1:1的比例随机分配，每周4天每天两次服用400 mg Capivasertib和氟维司群，或每周4天服用安慰剂和氟维司群。随机分配按肝转移的存在情况、先前使用CDK4/6i治疗情况、以及地理区域进行分层。

结果：总体人群中显示出统计学上显着的PFS获益（HR=0.6，95% CI 0.51-0.71）；这一结果来自生物标志物阳性人群中的289名患者（HR=0.5，95% CI 0.37-0.68）。对313名（44%）生物标志物阴性患者中，研究者评估的PFS的探索性分析显示，获益不确定（HR=0.78，95% CI 0.60-1.01）。使用Capivasertib后，更多患者出现≥3级毒性。主要包括高血糖（18%全级，2.8%≥3级)、皮肤毒性（58%全级，17%≥3级）和腹泻（72%全级，9%≥3级）。

结论：Capivasertib联合氟维司群获批用于治疗存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的肿瘤患者。该亚组的获益风险评估是有利的，因为在可接受的安全性（包括没有证据表明对总体生存率有潜在损害）的背景下，PFS具有统计学上显着和临床意义的改善。相比之下，生物标志物阴性人群的获益风险比不利。

摘要

重要性：辅助卵巢功能抑制（OFS）联合口服内分泌治疗可改善绝经前HR+乳腺癌患者的预后，但会增加副作用。目前缺乏用于选择最有可能从OFS治疗中获益的患者的基因组生物标记物。

目的：评估乳腺癌指数（BCI）对绝经前HR+乳腺癌女性患者OFS获益的预测和预后性能。

设计、设置和参与者：这项前瞻性-回顾性转化研究使用了卵巢功能抑制试验（SOFT）中女性患者的所有可用肿瘤组织样本。这些个体被随机分配接受5年的辅助他莫昔芬单药治疗、他莫昔芬联合OFS或依西美坦联合OFS。BCI检测是在对临床数据和结果不知情的情况下进行的。预先假设BCI HOXB13/IL17BR比率（BCI[H/I]）高的肿瘤将从OFS中获益更多，而高BCI预示着该人群的预后较差。设置跨越国际多个中心。参与者包括患有HR+早期乳腺癌的绝经前女性患者，国际乳腺癌研究组肿瘤库中的标本可用于提取RNA。数据收集时间为 2003年12月至2021年4月，分析时间为2022年5月至2022年10月。

主要结果和测量：预测分析的主要终点是无乳腺癌间隔（BCFI），预后分析的主要终点是无远处复发间隔（DRFI）。

结果：SOFT意向治疗人群中3047名女性患者中有1718名有肿瘤标本。1687名患者（98.2%）的标本产生了足够的RNA进行BCI检测，代表了试验的母体人群。中位（IQR）随访时间为12（10.5-13.4）年，512名患者（30.3%）年龄小于40岁。972名患者（57.6%）的肿瘤为低BCI（H/I），715名患者（42.4%）的肿瘤为高BCI（H/I）。对于肿瘤分类为低BCI（H/I）低、的患者，与单用他莫昔芬相比，依西美坦联合OFS治疗的BCFI 12年绝对获益为11.6%（HR=0.48，95% CI 0.33-0.71），而他莫昔芬联合OFS治疗的BCFI 12年绝对获益为7.3%（HR=0.69，95% CI 0.48-0.97）。相比之下，与单独使用他莫昔芬相比，高BCI（H/I）肿瘤患者无论是使用依西美坦联合OFS（绝对获益-0.4%；HR=1.03，95% CI 0.70-1.53；相互作用P=.006）还是他莫昔芬联合OFS（绝对获益-1.2%；HR=1.05，95% CI 0.72-1.54；相互作用P=.11）均未获益。BCI连续指数在N0亚组中对DRFI具有显著的预后意义（n=1110；P=.004），BCI低风险、中风险和高风险N0癌症的12年DRFI分别为95.9%、90.8%和86.3%。

结论和相关性：在这项前瞻性回顾性转化研究中，SOFT入组患者证实BCI是绝经前HR+乳腺癌患者的预后指标。含OFS的辅助内分泌治疗对低BCI（H/I）肿瘤患者的益处大于高BCI（H/I）肿瘤患者。低BCI（H/I）状态可能识别出从这种更密集的内分泌治疗中获益的绝经前患者。  

摘要

目的：雌激素受体（ER）α信号传导是ER+/HER2-乳腺癌的已知驱动因素。氟维司群等内分泌疗法（ET）联合CDK4/6、mTOR或PI3K抑制剂已成为治疗ER+晚期乳腺癌的核心策略。然而，由于ESR1突变导致的ER抑制不理想和耐药性决定了需要新的治疗方法。

实验设计：药物化学活动确定Vepdegestrant（ARV-471），一种选择性、口服生物利用度高、有效的小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）ER降解剂。我们利用生化和细胞内靶标参与试验来证明Vepdegestrant的作用机制，并使用ESR1野生型（WT）和突变型ER+临床前乳腺癌模型来证明ER降解介导的肿瘤生长抑制（TGI）。

结果：Vepdegestrant诱导野生型和突变型ER降解≥90%，体外抑制ER依赖性乳腺癌细胞系增殖，并在MCF7原位异种移植模型中实现显著的TGI（87%-123%），优于ET药物氟维司群（31%-80%TGI）。在激素非依赖性（HI）突变型ER Y537S患者来源的异种移植（PDX）乳腺癌模型ST941/HI中，Vepdegestrant实现了肿瘤消退，并且在ST941/HI/PBR哌柏西利耐药模型中同样有效（102%TGI）。Vepdegestrant与CDK4/6抑制剂哌柏西利、阿贝西利和瑞博西利、mTOR抑制剂依维莫司以及PI3K抑制剂阿培利司和伊纳沃利昔布中的任意一种药物联合使用，可使肿瘤明显消退。

结论：与氟维司群相比，Vepdegestrant在体内可实现更大程度的ER降解，这与TGI改善相关，表明Vepdegestrant可能是ER+/HER2-乳腺癌患者更有效的主要的内分泌治疗方式。  

摘要

目的：在ER+、HER2-mBC伴ESR1突变的肿瘤患者中，接受内分泌治疗（ET）联合CDK4/6i治疗后，与标准治疗（SOC）ET相比，接受Elacestrant治疗显著延长PFS，且安全性可控。在ESR1突变肿瘤患者中，我们基于既往ET+CDK4/6i治疗持续时间以及既往ET+CDK4/6i治疗≥12个月的临床亚组，评估了elacestrant对比SOC的疗效和安全性。

方法：EMERALD是一项开放标签III期试验，将ER+、HER2-mBC、既往接受1-2次ET、强制接受CDK4/6i治疗及接受≤1次化疗的患者随机分配至elacestrant（345 mg/d）组或SOC（芳香化酶抑制剂或氟维司群）组。在事后探索性分析中，对各亚组的PFS进行了评估，未进行多重检验调整。

结果：在伴有ESR1突变的肿瘤且既往接受ET+CDK4/6i治疗≥12个月的患者中，elacestrant对比SOC的mPFS分别为8.6个月和1.9个月（HR=0.41；95% CI，0.26-0.63）。

在骨转移人群中，elacestrant对比SOC的mPFS分别为9.1个月vs. 1.9个月；在肝脏和/或肺转移人群中为7.3个月vs. 1.9个月；在<3个转移部位人群中为9.0个月vs. 1.9个月；在≥3个转移部位人群中为10.8个月vs. 1.8个月；在PIK3CA突变人群中为5.5个月vs. 1.9个月；在TP53突变人群中为8.6个月vs. 1.9个月；在HER2-low突变人群中为9.0个月vs. 1.9个月；在ESR1 D538G突变肿瘤人群中为9.0个月vs. 1.9个月；在ESR1 Y537S/N突变肿瘤人群中为9.0个月vs. 1.9个月。

结论：与SOC相比，mBC中既往接受ET+CDK4/6i治疗持续时间≥12个月与elacestrant的PFS临床显著改善相关，并且在ER+、HER2-、ESR1突变肿瘤患者中评估的所有亚组都是一致的结果。

摘要

重要性：最近的研究探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）与（新）辅助化疗在早期乳腺癌中的联合应用。然而，关于整合这一策略的最佳方法仍然存在争议。

目标：评估新辅助ICI与不同分子表型的病理完全缓解（pCR）之间的关联，量化ICI在pCR状态之外的生存益处，并估计特定不良事件的发生率。

数据来源：于2023年12月10日搜索PubMed数据库，以确定所有可能符合条件的研究。

研究选择：评估（新）辅助ICI联合化疗在早期乳腺癌中的随机临床试验（RCT）。

数据提取和综合：2名评审者从符合条件的RCT中提取数据。进行提取个体患者数据meta分析和试验级随机效应meta分析。

主要结果和测量指标：结果包括pCR、达到和未达到pCR患者的无事件生存期（EFS）以及不良事件。使用分层Cox比例风险回归模型估计风险比。

结果：9项RCT涉及5114名患者符合纳入标准（2097名TNBC、1924名HR+/ERBB2-和1115名ERBB2+）。在TNBC中，无论D-L1状态如何，添加ICI都与pCR率的提高有关（绝对改善，>10%）。在HR+/ERBB2-肿瘤中，仅PD-L1阳性（PD-L1+）人群使用ICI与pCR改善相关（绝对改善，+12.2%），而在ERBB2+肿瘤中未观察到益处。在达到pCR的TNBC患者中，添加ICI与EFS改善相关（风险比，0.65；95% CI，0.42-1.00），使用ICI的5年EFS为92.0%，而未使用ICI的5年EFS为88.0%。在有残留疾病的患者中，ICI也显示出更好的EFS（风险比，0.77；95% CI，0.61-0.98），使用ICI的5年EFS为63.3%，未使用ICI的5年EFS为56.1%。辅助ICI治疗在达到pCR或有残留疾病患者中未显示数值改善（所有风险比>1）。在新辅助治疗期间，ICI的3级或更高级别免疫相关不良事件发生率为10.3%。

结论和相关性：这些发现表明，新辅助ICI治疗可改善早期TNBC和PD-L1+、HR+/ERBB2-肿瘤的疗效结果，且安全性可接受；然而，辅助ICI治疗未观察到任何益处。考虑到与ICI相关的经济和毒性成本，未来的研究应优先确定最有可能从新辅助化疗联合ICI受益的患者。

摘要

背景：聚（ADP-核糖）聚合酶1和2（PARP1/2）抑制剂（PARPi）是获批用于治疗同源重组修复（HRR）缺陷型乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的靶向疗法。由于PARP1抑制足以导致同源重组缺陷（HRD）肿瘤的合成致死，因此正在开发诸如saruparib（AZD5305）之类的PARP1选择性抑制剂。预计选择性PARP1抑制可带来更安全的特性，从而促进其与其他DNA损伤修复抑制剂的联合使用。在此，我们旨在表征AZD5305在患者来源的临床前模型中的抗肿瘤活性，并与第一代PARP1/2抑制剂奥拉帕利进行比较，并确定耐药机制。

方法：使用13个已鉴定的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者肿瘤异种移植（PDX）模型，这些患者携带BRCA1、BRCA2或PALB2的胚系致病突变，用于评估AZD5305单药治疗或联合卡铂或毛细血管扩张性共济失调和Rad3相关（ATR）抑制剂（ceralasertib）治疗的效果，并将其与第一代PARPi奥拉帕利进行比较。我们进行了DNA和RNA测序以及基于蛋白质的检测，以确定对任一PARPi获得性耐药的机制。

结果：AZD5305在临床前完全缓解率方面表现出优于第一代PARPi的抗肿瘤活性（75% vs. 37%）。与奥拉帕利治疗组相比，AZD5305治疗组的临床前mPFS明显更长（>386天vs. 90天）。从机制上看，AZD5305在PARPi敏感型肿瘤中比PARP1/2抑制剂奥拉帕利诱导了更多的复制压力和基因组不稳定性。所有使用PARPi后疾病进展的肿瘤（39/39）都显示RAD51病灶形成导致HRR功能增加。发现的最普遍的耐药机制是BRCA1/BRCA2中逆转突变的获得和次等位基因BRCA1的积累。AZD5305不会使对奥拉帕利产生获得性耐药性的PDX敏感，但与卡铂或ceralasertib联合使用时分别在3/6和5/5模型中引发了深刻而持久的反应。

结论：总之，这些结果表明新型PARP1选择性抑制剂AZD5305在具有HRD的PDX模型中产生强大的抗肿瘤反应，并且AZD5305单药治疗或联合卡铂或ceralasertib治疗可延缓PARPi耐药性，这支持其在临床上用作新的治疗选择。

摘要

背景：保乳手术、全身辅助治疗和放疗是大多数早期乳腺癌女性的标准治疗方法。在随机试验中，很少有关于保乳手术联合或不联合放疗的随访后临床结果的报告。本文介绍了苏格兰保乳试验30年的最新进展。

方法：在这项苏格兰14家医院进行的随机对照3期试验中，纳入了70岁以下早期乳腺癌女性（肿瘤≤4 cm，T1或T2和N0或N1）。她们接受了保乳手术（1 cm边缘），并进行了腋窝淋巴结取样或清除。雌激素受体（ER）丰富的患者（≥20 fmol/mg蛋白质）每天口服20 mg他莫昔芬，持续5年。ER缺乏患者（<20 fmol/mg蛋白质）接受化疗（环磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤50 mg/m2和氟尿嘧啶600 mg/m2，每21天静脉注射一次，共8个疗程）。根据月经状态（距上次月经期12个月内或超过12个月）和ER状态（雌激素浓度≥20 fmol/mg蛋白质、<20 fmol/mg蛋白质或未知）进行分层，并将患者随机分配（1:1）至高剂量（50 Gy/20-25分次）局部或局部区域放疗组vs. 无放疗组。由于治疗性质，无法进行盲法。我们报告了原始试验的主要终点、同侧乳腺肿瘤复发和共同主要终点、总生存期。通过对数秩检验比较临床结果。以未接受放疗作为参考组报告了风险比（HR）。所有分析均按意向治疗进行。

结果：1985年4月1日至1991年10月2日，共招募了589名患者，并随机分配到两个治疗组（293名接受放疗，296名不接受放疗）。排除4名不符合条件的患者（每组2名）后，放疗组有291名患者，未放疗组有294名患者。中位随访时间为17.5年（IQR 8.4-27.9）。放疗组同侧乳腺肿瘤复发率显著低于未放疗组（16% vs 36%；HR=0.39，95% CI 0.28-0.5，p<0.0001）。尽管治疗后第一个十年内同侧乳腺肿瘤复发的风险率存在差异（HR=0.24，95% CI 0.15-0.38，p<0.0001），但两组同侧乳腺肿瘤后续复发风险相似（0.98 [0.54-1.79]，p=0.95）。两组之间的总生存期没有差异（未放疗组的中位生存期为18.7年[95% CI 16.5-21.5] vs 放疗组的中位生存期为19.2年[16.9-21.3]；HR=1.08 [95% CI 0.89-1.30]，对数秩p=0.43）。

解释：我们的研究结果表明，如果患者的生物学特征预测在早期乳腺癌保乳手术后10年或更长时间会出现晚期复发，那么辅助放疗可能获益甚微。

摘要

目的：与术后部分乳房照射（PBI）相比，术前PBI可以提高靶体积定义的准确性并减少照射体积。在ABLATIVE试验（NCT02316561）中，36名患者中有15名在术前PBI和保乳手术（BCS）后6至8个月达到病理完全缓解。本文展示5年结果。

方法和材料：ABLATIVE试验是一项在4家医院进行的荷兰前瞻性队列研究。2015年至2018年，年龄≥50岁、单灶性、非小叶乳腺癌、ER阳性、HER2阴性和前哨淋巴结阴性的女性患者接受术前单剂量PBI治疗，6或8个月后接受BCS。主要终点是病理完全缓解。次要终点是每年评估的肿瘤学结果、毒性、美容结果（由患者和医生评估）和生活质量。

结果：36名患者在PBI后6个月（n=15）和8个月（n=21）接受了BCS治疗。肿瘤大小中位数为13 mm（IQR 9-16 mm）。中位随访5.5年（IQR，5.1-6.0）后，2名（6%）患者出现同侧乳腺癌事件，2名（6%）患者出现远处转移。5年总生存率为94%（95% CI，87-100）。临床医生报告的1/2级乳腺纤维化和乳房不适/疼痛的5年累计发生率分别为94%/6%和75%/6%。对美容结果（非常）满意的患者比例在基线时为89%，在5年时为78%。使用BCCT.core 软件评估的所有患者的美容效果均为优秀或良好。4年中位总体生活质量评分为83（IQR，67-92），与基线相似（83；IQR，75-83；P=.42）。

结论：术前单剂量PBI和BCS可能是一种安全的肿瘤治疗方法，晚期毒性轻微，并且在5年随访期间美容效果和生活质量没有下降。这意味着术前放疗代替标准术后放疗有可能挑战当前的临床实践。

摘要

简介：乳腺癌是女性常见的癌症。乳腺癌的外科治疗已逐渐从根治性乳房切除术过渡到保乳手术。这项meta分析旨在比较肿瘤整形保乳手术（OS）对比传统保乳手术（BCS）的疗效和安全性。

方法：我们搜索了Medline、Web of Science、Embase、Cochrane数据库、Clinicaltrial.gov 和CNKI，截至2024年4月30日。纳入了队列研究和随机对照试验（RCT）的数据。结果包括主要结果（再次切除、局部复发、阳性手术切缘、乳房切除术）、次要结果和安全性。使用Cochrane偏倚风险评估工具和Newcastle-Ottawa量表评估结果质量。

结果：我们的研究包括52项研究，涉及46,835名患者。OS的再次切除、局部复发、阳性手术切缘和乳房切除术均显著优于BCS（分别为RR 0.68 [0.56, 0.82]、RR 0.62 [0.47, 0.82]、RR 0.76 [0.59, 0.98]、RR 0.66 [0.44, 0.98]），表明OS疗效更佳。此外，OS具有显著的美学优势（RR 1.17 [1.03, 1.33] 和 RR 1.34 [1.18, 1.52]）。虽然OS组的总并发症明显较少（RR 0.70 [0.53, 0.94]），但具体并发症的差异并不显著。此外，还根据国籍、样本量、质量和类型进行了亚组分析。

结论：OS在各方面均表现出优于BCS或至少相当的结果。