Nat. Commun | 华东师范大学徐志爱教授团队开发区域选择型PROTAC纳米平台用于时空可调的蛋白质降解和肿瘤高效治疗

近日，华东师范大学徐志爱教授联合中国科学院上海药物研究所于海军研究员、复旦大学中山医院徐辉雄教授等团队，在国际上创新性报道了一种区域选择型PROTAC纳米平台，用于时空可调蛋白质降解和增强癌症治疗，适用于不同的肿瘤模型，具有良好的抗肿瘤效应。相关研究以《A region-confined PROTAC nanoplatform for spatiotemporally tunable protein degradation and enhanced cancer therapy》为题发表在《Nature Communication》（15，7275（2024））。论文第一作者为高晶博士，徐志爱教授，于海军研究员和徐辉雄教授为论文共同通讯作者。

蛋白质降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras , PROTAC）的抗肿瘤性能受限于其肿瘤特异性不足和药代动力学差。配体修饰策略、刺激响应策略和基于纳米系统的递送方法等已被用于改善PROTACs的治疗效果。然而，肿瘤的异质性限制了单一治疗方案的疗效，故亟需探索新的策略以改善PROTAC的肿瘤治疗效果。

肿瘤异质性的特征在于肿瘤细胞具有不同表型谱，使其表现出不同的治疗敏感性。特别是肿瘤干样细胞（CSCs），也被称为肿瘤启动细胞，具有自我更新和转移特性，在肿瘤发生和发展中起着关键作用，其通常对常规化疗和放疗具有抵抗性，严重制约肿瘤治疗效果。因此，全面清除肿瘤细胞和肿瘤干样细胞对抑制肿瘤生长并防止复发十分重要。

基于此，研究者团队设计了一种区域选择性PROTAC纳米平台，该平台集成了活性氧（ROS）激活和乏氧响应的PROTAC前药，用于精准调控肿瘤细胞内BRD4的表达以高效抗肿瘤。这些PROTAC纳米颗粒通过对肿瘤组织过表达MMP-2酶的响应性实现肿瘤组织的蓄积和深部渗透，并进一步在肿瘤胞内微酸性环境下激活光动力功能；在光照作用下常氧区域产生大量ROS，激活ROS响应的PROTAC前药以实现靶蛋白降解。同时，乏氧激活型PROTAC前药在缺氧区域被还原为PROTAC分子而实现靶蛋白降解以清除肿瘤细胞。相较于传统PROTAC，本研究中描述的PROTAC纳米颗粒具有明显优势。首先，PROTAC纳米颗粒在肿瘤部位显示出增强的蓄积和渗透能力；其次，光动力触发的时空可控PROTAC前药激活，限制了非靶部位高效蛋白降解导致的毒副作用。第三，区域选择型PROTAC纳米平台考虑了肿瘤异质性，实现CSCs中靶蛋白特异性降解。故该纳米平台可高效抑制肿瘤生长并防止复发。综上，本文所述的区域选择型PROTAC纳米平台不仅代表了一种开创性的联合治疗方式，而且驱动了基于PROTAC的肿瘤治疗发展。

该工作得到上海交通大学医学院刘培峰教授、中国科学院上海药物研究所陈小华研究、黄敏研究员大力支持，获得国家自然科学基金，上海市面上和国际合作项目，生命过程小分子调控全国重点实验室资助。