魔术师刘谦患肺腺癌，免疫疗法在肺癌上有何突破？

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肺癌是一种常见且严重的癌症，被称为“沉默的杀手”，根据全球的统计数据，肺癌仍是癌症相关死亡的首要原因。每年，肺癌在全球都有数百万的新发病例，中老年人尤其是50岁以上的人群尤其高发。

知名魔术师刘谦在春晚表演的光彩背后，经历了一场不为人知的健康考验。例行检查中，他被诊断为“肺腺癌零期”，此外，他还透露，小叔前一阵才因肺癌离世，担心有家族遗传病史，早动手术比较安心，目前只需定期追踪即可。虽然病情在早期得以发现，但这仍然提醒我们：癌症无处不在，尤其是像肺腺癌这样常见的癌症类型。

肺癌的分型

通常来说，肺癌根据病变细胞的类型被分为两大类:小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中，非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%-85%，而在这类肺癌中，肺腺癌是最常见的一种。

不难发现，这些分型都是基于癌细胞的类型，例如肺腺癌主要来源于肺泡上皮细胞或支气管腺体，这些细胞主要执行分泌黏液的任务，通常在肺的外周部位生长，通过显微镜的观察，我们会发现这些细胞呈现出腺体样的结构，还会分泌出很多粘液帮助外来物质的排出。

近年来，随着免疫疗法的流行，让肺癌患者也看到了新的希望。免疫治疗(lmmunotherapy)，就是指通过诱导、增强或抑制免疫反应的疾病治疗方法。简单来说，免疫疗法就是通过激活我们自身的免疫系统来对抗癌症，就像升级一支“免疫大军”，让它们重新认识并消灭那些躲过身体防御的癌细胞。

免疫细胞疗法

在肺癌中的应用

目前，基于免疫细胞的细胞疗法是继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤综合治疗模式，具有靶向性强、毒副作用低等独特优势。目前临床治疗研究中主要使用的免疫细胞类型包括包括树突状细胞(dendritic cell,DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cells,CIK)、DC-CIK、自然杀伤(natural killer ,NK)细胞及T细胞等疗法。以下为大家介绍其中几种常见的免疫细胞疗法。

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CIK细胞疗法

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CIK细胞疗法一般先通过体外培养扩增淋巴细胞，筛选出抗原特异性的高度活化的免疫效应细胞后，再输回患者体内，发挥长期的抗肿瘤作用。由于CIK细胞识别和杀伤肿瘤的功能不受MHC分子限制，因此具有广谱抗肿瘤作用。

2018年，发表在Nature子刊《Cell Death Disease》上一项回顾性临床研究中，国内研究者以68例肺癌患者作为治疗组，他们将在接受化疗后进行CIK治疗。此外，又选取了同期单独接受化疗的肺癌患者68例作为对照组。经过38个月的观察结果表明，治疗组患者的中位总生存期明显长于对照组，生存率也有所提升。

CIK疗法对于肺癌患者的治疗作用图源文献

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DC-CIK疗法

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DC-CIK细胞疗法更像是升级版的CIK疗法，该种疗法可以直接杀伤肿瘤细胞，并释放炎性细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。

研究人员表示，DC和CIK体外共培养可提高CIK细胞的增殖率和抗肿瘤活性，CIK细胞和DC之间的细胞相互作用，使CIK细胞具有更高的细胞毒性。DC和CIK细胞的联合治疗证明对晚期实体癌具有相对更安全有效的治疗效果。

DC-CIK相较于CIK的细胞毒性更高图源文献

DC-CIK细胞联合化疗对晚期肺癌的疗效及安全性的研究显示，采用DC-CIK联合多西他赛加顺铂治疗的患者，其疾病控制率、生存率，免疫功能状态都大幅上升。同时，DC-CIK还能减少化疗引起的骨髓抑制、恶心呕吐与周围神经毒性的发生，提高患者的生存质量。

DC -CIK疗法可增T细胞比例图源文献

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T细胞疗法

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除了以上介绍的几种免疫细胞疗法，也可通过改良T细胞基因增强其杀伤性并回输患者体内的疗法进行肺癌的治疗，这也是近些年细胞疗法中的研究热点。

CAR-T疗法通过基因工程技术，将患者外周T细胞在体外修饰，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的能力，并经过体外扩增培养，最终回输到患者体内以达到杀伤肿瘤的方法。有研究统计，通过杀伤T细胞治疗晚期非小细胞肺癌患者，总缓解率甚至可达到78. 1%，症状改善率为90%。该种疗法能大幅增强免疫反应、延长患者生存期。

研究表明，在输注超过10年后，CAR-T细胞仍能持续存在并且保持着杀伤癌细胞的功能。

宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心的负责人Carl June教授及其团队，对两名接受CAR-T细胞治疗后完全缓解达10年之久的患者血液中的CAR-T细胞进行了分析，随后发现这两位患者体内仍然能够检测到CAR-T细胞，分别占T细胞比例的0.8%和0.1%，而功能性的CAR-T细胞持续存在正是不复发的关键，这无疑证明了CAR-T细胞的潜能是巨大的。

十年后，CAR-T细胞在体内仍可保持一定比例图源文献

不过目前CAR-T疗法主要运用于非实体肿瘤，对于实体瘤如肺癌的治疗效果还是有限，仍需开展进一步的临床探讨。

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CAR-NK疗法

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CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性。

一项于2022年5月3日发表于《Cell Transplantation》上的研究中，报道了采用改良后的CAR-NK疗法治疗晚期非小细胞肺癌患者的病例分析。

2017年2月2日，69岁的女性患者被确诊为非小细胞肺癌，她参加了包含用于非小细胞肺癌的CCCR-NK92 细胞的临床试验。经3周期的治疗后，CT图像显示细胞疗法在治疗肿瘤方面具有一定的疗效。具体来说，左肺包裹的胸腔内液体从46.22mm减少到 33.59mm（图 2A ~2C），而前气管-后腔静脉间质区域的淋巴结从11.3mm减少到8.55mm（图2B~2D）。