【“人民”前沿】膀胱癌的CAR-T细胞免疫疗法：徐涛主任团队研究成果在权威杂志发表

北京大学肌层浸润性膀胱癌 CAR-T

09/02

查看原文

近日，北京大学人民医院泌尿外科徐涛团队联合中国科学院深圳先进技术研究院和北京大学基础医学院，在Advanced Science在线发表题为“Novel CAR-T Cells Specifically Targeting SIA-CIgG Demonstrate Effective Antitumor Efficacy in Bladder Cancer”的研究论文，报道了一种新型CAR-T细胞，能够特异性靶向清除SIA-CIgG表达阳性的膀胱癌细胞，发挥抗肿瘤作用。

膀胱癌是全球第十大常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种很有应用前景的癌症治疗方法，然而，它在膀胱癌中的研究较少，原因之一是缺乏合适的靶标。

膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），NMIBC约占膀胱癌患者的80%，一般治疗方案是经尿道膀胱肿瘤切除术，术后进行膀胱内灌注化疗药物（如表柔比星）或卡介苗。虽然NMIBC患者生存率高，但易复发，患者需要长期监测。MIBC患者约占总数的20%，主要治疗方案是根治性膀胱切除术联合以顺铂为基础的化疗等，患者死亡率较高。近年来，免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物被批准应用于晚期尿路上皮癌。探索新的治疗方案可以提高治疗效果和改善患者预后，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种很有应用前景的癌症治疗方法，探索CAR-T疗法在膀胱癌中的应用具有重要意义。

肿瘤衍生的唾液酸化IgG（SIA-CIgG）在膀胱癌中高表达，在绝大多数正常组织中不表达，是一个比较理想的CAR-T细胞治疗靶点。研究人员利用源自其单克隆抗体的单链抗体可变片段（scFv）构建了第二代CAR-T细胞，结果显示该CAR-T细胞可以有效地裂解膀胱癌细胞并且具有肿瘤杀伤特异性。与目前正在进行临床试验的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的CAR-T细胞相比，SIA-CIgG CAR-T细胞表现出更温和的细胞毒性作用和更强的持久性。此外，该研究利用多组学的方法，包括转录组测序（RNA-seq）和染色质可及性测序（ATAC-seq）分析了SIA-CIgG CAR-T在经过反复的肿瘤抗原刺激后的变化，结果显示刺激后的CAR-T细胞中免疫相关信号通路激活、细胞因子—受体相互作用富集和染色质可及性的显著改变等。最后，研究人员探讨了SIA-CIgG CAR-T细胞与FDA批准的药物联合的效果，发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂—伏立诺他可增强CAR-T细胞裂解肿瘤细胞的能力。这项研究提示靶向SIA-CIgG的CAR-T细胞联合伏立诺他是一种有应用前景的新型膀胱癌治疗方案。

北京大学人民医院泌尿外科的丁梦婷博士、林佳兴博士、秦彩朋副主任医师为论文的共同第一作者，北京大学人民医院泌尿外科的徐涛教授、中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所细胞与基因线路设计中心魏平研究员和北京大学基础医学院的邱晓彦教授为论文的共同通讯作者。北京大学前沿交叉科学研究院博士研究生付禹豪和北京大学人民医院泌尿外科的杜依青博士为本文提供了重要帮助。

本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会项目和北京大学人民医院研究与发展基金资助课题项目的支持。

通讯作者简介

徐涛

泌尿外科

主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院泌尿外科主任，北京大学应用碎石研究所副所长，北京大学医学部泌尿学系副主任。

北京医学会泌尿外科分会副主任委员，北京医师协会泌尿外科医师分会副会长，中华医学会泌尿外科分会委员、激光学组副组长，中国装备协会泌尿外科分会副会长，中国产学研合作促进会泌尿外科医学专家委员会副主任委员，中国医师协会泌尿外科医师分会常委、肿瘤学组秘书长，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员。Current Opinion in Urology（中文版）和BJUI（中文版）副主编，Chinese Medical Journal、《中华泌尿外科杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国内镜杂志》、《协和医学杂志》、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》等编委，以第一/通信作者在Science, European Urology等杂志发表论文200余篇。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目及北京市自然科学基金等项目20余项。