羽冠洞见 | B群脑膜炎球菌疫苗：需求急迫，创新可期

      脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis, Nm），也称为脑膜炎球菌，是一种革兰阴性双球菌，主要通过呼吸道飞沫传播。它引发的侵袭性脑膜炎具有高病死率和严重后遗症的风险。据研究，该病的病死率可达15%，且有30%的病例会遭受长期严重的后遗症，对公共卫生构成了重大威胁。

      全球流行病学数据显示，A、B、C、W、Y血清群是导致侵袭性脑膜炎的主要病原体，它们引起的病例占全球总数的95%以上。特别是B群脑膜炎球菌，近年来在全球范围内的流行性呈上升趋势，约占全球流脑病例的48.5%（见图1）。在中国，B群脑膜炎球菌的流行情况与全球趋势相吻合，其在脑膜炎球菌阳性携带者中的占比高达41.62%，为所有血清型中最高。由此可见针对B群的防护措施和疫苗研发工作显得尤为迫切。

图1：2017-2019年全球流脑血清型分布百分比

     疫苗接种已被证实是预防和控制B群脑膜炎球菌（MenB）感染的最有效手段。国际上，已有成功上市的B群脑膜炎球菌疫苗，并被应用于脑膜炎疾病预防，显著降低了相关国家的疾病负担。据文献记载，一些发达国家自2013至2015年将B群脑膜炎球菌疫苗纳入国家免疫规划后，B群流脑的发病率显著降低。

      然而在我国，B群脑膜炎球菌疫苗的研发仍在进行中，没有上市疫苗产品。2023年发布的《中国脑膜炎球菌疫苗预防接种专家共识》明确指出，“中国尚无B群脑膜炎球菌疫苗获得批准上市，专家建议中国的疫苗生产企业增加对流脑疫苗的研发投入，特别是针对中国B群流脑的流行特点，以有效应对当前中国流脑的新流行趋势”。

      B群脑膜炎球菌疫苗在我国久未上市，与其技术难度较高有关。A、C、W、Y群脑膜炎球菌疫苗的开发相对成熟，其抗原主要来源于脑膜炎球菌的荚膜多糖，这些多糖具有较好的免疫原性，因此相关的多糖疫苗或多糖结合疫苗均已上市。然而，B群脑膜炎球菌的荚膜多糖在结构上与人脑的神经细胞表面的N-乙酰神经氨酸存在相似性，这不仅导致其作为疫苗抗原时免疫原性较弱，还可能引发抗体与神经细胞的交叉反应，增加自身免疫性损伤的风险。鉴于这些挑战，B群脑膜炎球菌疫苗的开发主要集中在细菌外膜囊泡（OMV）疫苗和重组蛋白疫苗两个技术路径上。

      细菌外膜囊泡（outer membrane vesicle，OMV）是由革兰阴性细菌生长过程中自然释放的大小不均的小泡，直径为10-300 nm。OMV包含了细菌中几乎所有的生物成分，如肽聚糖、磷脂、LPS、蛋白、核酸等。近年来，OMV在细菌疫苗研发中的优势逐渐凸显，特别是GSK的B群脑膜炎球菌疫苗4CMenB （商品名Bexsero），作为首个含OMV组分的疫苗产品获批以来，从监管路径、临床价值及市场价值多个维度证实了OMV技术路径的优势。

      GSK的4CMenB由fHbp与GNA2091的融合蛋白、NHBA与GNA 2132的融合蛋白、NadA和从新西兰NZ98/254株提取的OMV共4种抗原组成，该疫苗于2013年1月获得欧盟委员会批准上市，成为欧洲第1个获批的MenB疫苗，并于2015年1月获得美国FDA 批准上市，获批适应症人群为2个月-25岁。此后，英国在2015年9月成为第1个将4CMenB纳入常规免疫规划的国家。在纳入常规免疫规划后的10个月，英国接种疫苗婴幼儿的B群流脑病例数下降了近50%，2剂次疫苗免疫后对侵袭性B群流脑疾病的有效率为82.9%。最新研究也显示，相对于重组蛋白疫苗，OMV疫苗蛋白组分更多，不同组分之间能够发挥协同作用，对不同血清群的菌株具有交叉保护作用。

      重组蛋白技术路径主要通过反向疫苗学进行抗原的筛选。反向疫苗学以全基因组测序技术为基础，利用生物信息学手段从大量的抗原中筛选出疫苗候选抗原，为MenB重组蛋白疫苗的成功奠定了基础。科学家们筛选出了包括H因子结合蛋白 (factor H binding protein，fHbp) 、黏附素A (Neisseria adhesin A，NadA)、肝素结合抗原 (Neisseria heparin binding antigen，NHBA)、表面蛋白A ( Neisseria surface protein A，NSPA)等多种MenB疫苗候选抗原。该路径的代表疫苗是辉瑞公司的rLP2086（商品名Trumenba）。该产品在2014年10月在美国获得FDA批准，用于预防10～25岁人群的MenB感染，是美国上市的首个MenB疫苗。该疫苗是二价fHbp疫苗，由大肠杆菌表达的A、B两个亚家族（A05和B01）的脂质化fHbp蛋白组成，以提高疫苗的菌株覆盖率。由于免疫原性在低龄人群衰减较快等原因，Trumenba在欧盟的10岁以下适应症拓展申请未被批准。

    目前在全球销售的B群脑膜炎球菌疫苗只有辉瑞的Trumenba和GSK的Bexsero。采用重组蛋白技术辉瑞的Trumenba受到适应症人群年龄的限制，近年来营收徘徊在1亿美元左右（2022年营收1.23亿美元）；相比之下，GSK的Bexsero，由于可适用于2个月以上的人群，其市场价值得到了充分的释放。近年来Bexsero近年来销售额节节攀升，2023年销售额更突破了10亿美元，成为全球第八大畅销疫苗（见图2）。

图2：2019-2023年Bexsero全球销售额（单位：百万英镑）

      在有关部门和专家的呼吁之下，我国已有多家企业开展了B群脑膜炎球菌疫苗的研发工作。其中，智飞生物的重组B群脑膜炎球菌疫苗（大肠杆菌）采用重组蛋白的技术路径，已于2022年12月获批进行临床试验，是国内首个启动临床试验的国产B群脑膜炎球菌疫苗。此外，康泰生物、成大生物等上市公司均在年报中披露了B群脑膜炎球菌疫苗的管线研发信息，目前均在临床前研发阶段。

      羽冠生物作为国内工程化疫苗研发的领先企业，基于团队多年积累的病原菌基因编辑能力，打造了PathX病原菌编辑平台，为细菌疫苗领域的病原菌编辑提供一站式的解决方案。同时，针对传统OMV疫苗存在的技术瓶颈，羽冠生物特别推出了下一代工程化平台OMV Plus，通过病原菌的编辑实现了OMV的增效、增产和工艺简化。基于该平台研发的B群脑膜炎球菌OMV疫苗，其临床前数据已在多维度显示具有成为该品类中最优疫苗的潜力，并预计明年申报IND。

      在各方的共同努力下，我们有理由相信，中国B群脑膜炎球菌疫苗的研发将持续突破，并在不久的将来迎来真正造福我国人群的上市品种，为公众健康筑起一道新的坚固防线。

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