国家自然科学奖 | “炎-癌”转化 癌症早防早治新突破口

癌症是人类健康长期面临的重大威胁之一。癌症早期和晚期患者的生存预后差别巨大，但遗憾的是，过半的癌症患者在初诊时就已被确诊为晚期。目前针对晚期恶性肿瘤的治疗靶点、方法和策略均十分有限，已有治疗方法的疗效也不甚理想。因此，肿瘤防治的根本依然在于早防、早诊、早治。

人们渴望实现肿瘤的早防、早诊、早治，但临床上尚难以做到，原因是“早”的科学内涵还不十分清楚。过去对肿瘤发生的研究主要局限于正常组织和已形成肿瘤的组织，未能深入剖析肿瘤形成前后的细节。因此，研究正常细胞如何癌变成为肿瘤细胞的过程和关键事件，是肿瘤发生理论的核心科学问题，更是实现肿瘤早防、早诊、早治的重要基础。

目前，人们已经知晓基因突变是正常细胞癌变的重要驱动因素，但很多测序数据表明，癌变前的正常组织和癌前病变组织常携带相同的基因突变，由此可见，从正常到癌前，以及癌前到癌变过程中还存在其他驱动事件。其中，持续的炎症环境被认为是促进肿瘤发生的关键因素之一，甚至一些慢性炎症本身就能引起正常细胞的基因突变。

炎症微环境还提供了促进肿瘤生长和转移的信号分子，能通过影响机体免疫使肿瘤细胞逃避免疫监视。目前肿瘤病理学上明确的若干癌前病变，如慢性萎缩性胃炎和息肉状腺瘤是研究肿瘤发生的重要模型，其病理同样表明肿瘤发生与形成并不是一蹴而就的，往往经历了“正常细胞—癌前病变—肿瘤细胞”的过程，并且在这一过程中炎症与癌前病变密切相关。这两个阶段的炎性微环境如何形成、具有何种特征和作用等还缺乏研究，也引起了我们极大的兴趣。

我们团队的很多早期研究成果都提示，肿瘤细胞内部持续激活了一系列炎症信号通路，促使癌变细胞炎性表型剧烈增强，表现为迅速增殖、亚群分化、局部入侵和远处迁移等，并最终不可控。综合这些研究，我们总结发现，肿瘤细胞内部存在着不依赖于体外刺激因素而自发异常激活的一系列炎症信号通路。这些炎症信号通路的异常激活对肿瘤恶性表型的发生发展起到促进作用。同时，肿瘤细胞分泌的炎症因子也为周围细胞或机体其他部位提供了适宜癌变的环境。

我们把这种现象命名为肿瘤细胞炎化，并认为肿瘤细胞炎化现象在肿瘤形成初期可能就已存在，且不完全依赖于致癌或抑癌基因的突变。肿瘤细胞炎化的概念对于理解肿瘤发生发展过程有着重要理论意义。靶向持续过度活化的炎症信号通路，或者逆转非可控性促癌炎症是抗肿瘤治疗的重要策略。寻找关键的非可控性促癌炎症因子能为高发恶性肿瘤的早期诊治提供新的应用前景。

在正常细胞向肿瘤细胞的恶性转化过程中，癌前病变是一个非常重要的阶段，持续性细胞炎化则是“正常细胞—癌前病变—肿瘤细胞”过程的加速器。相比仅携带致癌突变的正常细胞，癌前病变细胞中炎性信号通路普遍过度激活，发生细胞炎化。这种持续性细胞炎化首先克服了致癌突变在正常细胞中引发的抑癌效应，诱导癌前病变发生；其次，细胞炎化还帮助癌前病变细胞逃逸免疫监视；最后，细胞炎化及其诱发的血管区域化能促使癌前病变最终进展为癌变。

我们主要构建了癌基因Ras激活突变的正常细胞模型和小鼠模型。在癌基因Ras激活突变的正常细胞中观察到了细胞自噬、衰老的抑癌表型。在此基础上，持续性激活炎症信号通路，就可以观察到“炎-癌”转化表型。在癌基因Ras激活突变的小鼠模型中，使用炎化诱导剂能诱发更明显的腺瘤样转化，加速肿瘤发生进程。

第一，我们发现癌基因突变激活后，不是马上致癌，而是先引发细胞自噬、衰老、休眠等抑癌效应并被清除。当持续累积突变诱发细胞炎化，以上的抑癌效应就会被克服，进而形成癌前病变。这一发现重塑了原有的肿瘤发生理论。

第二，我们发现是持续的细胞炎化导致血管区域化，癌前病变则演进为癌变。

第三，我们揭示了抗细胞炎化和抗血管区域化是潜在的肿瘤早防早治新策略。

我们在研究中发现了一系列肿瘤细胞炎化相关的关键分泌表型，这些分子在回顾性临床试验中已被证实是比较准确的癌变早期标志物，在患者组织液和血浆中均可检测。从治疗上讲，我们提出抗细胞炎化和抗血管区域化是肿瘤早防、早诊、早治的潜在策略。在一些“炎-癌”转化的动物模型上，我们发现多种抗炎药物组合使用的“抗炎鸡尾酒”疗法能在“正常细胞—癌前病变”阶段和“癌前病变—癌变初期”阶段发挥很好的阻遏作用，提示“抗炎鸡尾酒”疗法是一种非常有前景的治疗方式。

第一，从窗口期来讲，以往肿瘤防治关注的窗口是正常组织和形成肿瘤后的组织两个窗口，且主要关注炎症对已进入癌变过程的肿瘤的影响。而“炎-癌”转化理论揭示了癌前病变和癌变早期过程中炎症的驱动性，为肿瘤的早防、早诊、早治提供了极早期的观察和治疗窗口。

第二，从炎症诱因来讲，既往的研究基于传统肿瘤模型，利用烟草、CCL4致癌剂等外源性诱导炎症，从而了解炎症对已经进入癌变进程的肿瘤的影响。而“炎-癌”转化理论强调了癌基因激活下的内源性致炎作用，也就是可不依赖于外部致炎因子的内驱性炎化学说。我们认为，细胞炎化可能在机体内广泛存在，包括在慢性炎症和急性非感染性炎症反应中均会有细胞炎化现象，炎化的细胞长时间存在于机体内，再协同致癌突变、区域血管异常等因素，就可能导致肿瘤的发生。

深入研究“炎-癌”转化，能够解释为何正常组织、癌前病变组织和癌变组织可以携带相同的基因突变，但病理表现不同；也能解释为何流行病学研究看到慢性炎症与肿瘤发生有关，而抗炎物质又可以防癌。细胞炎化现象可能是连接生理和病理现象的一个重要的转折，为干预肿瘤发生提供了潜在靶点和理论依据。因此，适度抑制炎症反应、抵抗细胞炎化对于预防人体正常组织癌变是有益的。在干预策略上，可以通过靶向炎性因子本身及受体，以及其下游通路等多层面的措施拮抗细胞炎化。