抗肿瘤靶向药物一直以来以酪氨酸激酶为主要靶点，约占总数的 80%。其中，赫赛汀（曲妥珠单抗）作为首个单克隆抗体癌症靶向药物，堪称癌症治疗的里程碑。赫赛汀以 HER2 酪氨酸激酶为靶点，不仅是 HER2 阳性乳腺癌患者的标准治疗药物，还被广泛应用于其他多种 HER2 阳性肿瘤，如卵巢癌、胃癌、肺癌等。
然而，随着治疗的推进，肿瘤往往会产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。以赫赛汀为例，乳腺癌患者中继发性耐药的发生率高达 88%，这意味着大多数患者在接受治疗一段时间后，癌细胞“学会”了如何抵抗药物，肿瘤耐药后不断激活新的靶点，导致病情复发转移并危机病人生命。这种情形就像“打地鼠”游戏，让治疗处于被肿瘤牵着鼻子走的被动窘境。张灏现为暨南大学医学院教授、肿瘤精准医学和病理研究所所长、教育部肿瘤分子生物学重点实验室副主任。团队方向之一就是研究“抑癌基因”在肿瘤中的功能机制，并专注于转化“抑癌基因”为标志物和靶点用于疾病个性化和精准化治疗。在应对上述提及的挑战时，张灏团队采取了一种全新的策略。他们研究发现，酪氨酸磷酸酶 PTPRO 在赫赛汀耐药中扮演了关键角色，可能是耐药性的“幕后黑手”，并进一步证明了一个由酪氨酸磷酸酶 PTPRO 为中心操控多个耐药基因的新机制。其中肿瘤新靶点 HER3 被证明是 PTPRO 的一个直接底物。与常规的治疗策略不同，张灏团队没有选择对抗每个新出现的激酶，而是靶向酪氨酸磷酸酶，以避免被肿瘤“牵着鼻子走”。传统上，作为“抑癌基因”的磷酸酶被认为是不能成药，这主要是因为它们的活性位点非常保守，三维结构复杂，小分子药物难以有效结合并发挥作用。为了解决这一难题，张灏团队采用了 “RNA 激活”技术，并在此基础上建立了抗体偶联导向的 RNA 激活递送系统。这一系统有效地克服了磷酸酶成药过程中“口袋缺乏”和特异性差的两大难点，解决了磷酸酶难以成药的关键问题。在一系列体外实验和小鼠模型的体内研究中，该团队证明了这种新策略的有效性。研究显示，RNA 激活术能够成功激活 PTPRO 酪氨酸磷酸酶，抑制包括 HER2、HER3、SRC 等在内的多个耐药基因，从而逆转赫赛汀的耐药性。更令人振奋的是，动物实验未发现明显的毒副作用，这意味着这种方法有望成为一种安全有效的抗肿瘤耐药新策略。这项研究的第一作者包括暨南大学基础与公共卫生学院的王露副教授，以及暨南大学附属第一医院的林宇晟博士和姚志猛博士。这一研究获得国家自然科学基金（基金号 82273183、82072683） 和广东省自然科学基金（基金号 2022A1515010925)的资助。中美瑞康创始人、董事长兼总经理李龙承博士点评称：肿瘤发展往往由致癌基因的过度激活和抑癌基因的失活推动。在传统药物开发中，大部分策略聚焦于抑制致癌基因，而抑癌基因通常被视为难以利用的靶点。在这方面，酪氨酸激酶的抑制剂已广泛用于临床，然而，通过激活酪氨酸磷酸酶的治疗策略尚未实现。李龙承拥有 30 多年临床、基础研究及小核酸药物开发经历。曾任美国加州大学旧金山分校（UCSF）终身制副教授、独立研究员，北京协和医院特聘教授、中心实验室主任。他在小 RNA 介导的基因激活方面的破土性工作开创了一个全新的 RNA 激活研究领域。面对这一挑战，张灏教授团队通过抗体导向的 RNA 激活技术，创新性地解决了酪氨酸磷酸酶难以成药的问题。他们设计的针对 PTPRO 启动子的小激活 RNA（saRNA）在实验中显示出很强的活性，能有效激活乳腺癌细胞中 PTPRO 的表达，并恢复对赫赛汀的敏感性，展示了其在乳腺癌治疗中的应用潜力。递送这些 saRNA 到肿瘤细胞中一直是一大挑战。张教授团队创造性地使用了赫赛汀偶联的介孔二氧化硅纳米颗粒来递送 saRNA，有效提高了在 HER2 阳性肿瘤细胞中的富集。他们的研究不仅证明了 saRNA 单独使用在抑制肿瘤生长上的有效性，而且联合使用赫赛汀能进一步增强治疗效果，为将来的临床应用提供了强有力的数据支持。耐药性是癌症治疗中的一大难题，常规策略难以应对不断变化的靶点。张灏团队的这项研究提供了一种全新的方法，通过激活酪氨酸磷酸酶 PTPRO，有效逆转了赫赛汀的耐药性，显示了 RNA 激活技术在解决肿瘤耐药问题中的巨大潜力。未来的工作有必要进一步优化 PTPRO saRNA 及其递送系统的效率和安全性，以期将这些实验室成果转化为临床疗法。RNA 激活是一种利用双链小 RNA 实现靶向基因开启的技术，这种双链小 RNA 被称为 saRNA。全球已有两款 saRNA 药物进入临床试验，分别是英国 MiNA Therapeutics 公司开发的 MTL-CEBPA 和中美瑞康公司开发的 RAG-01，前者已经进入临床 II 期开发，用于治疗肝癌；后者刚进入临床 I 期，用于膀胱癌的治疗。我相信，这项研究将激发更多研发人员在此领域的深入研究，并最终为癌症患者带来更有效的治疗方案。
参考链接：
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1368-7646(24)00076-1
免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息
收藏
登录后参与评论