肌肉或者引流淋巴结中的天然免疫细胞摄取 mRNA-LNP 后，有三个过程会触发细胞内的天然免疫反应 ：第一，可电离脂质在胞内体酸性环境中质子化，破坏内体膜，触发第一个天然免疫信号；第二，从脂质纳米颗粒中释放至细胞质中的外源合成 mRNA 是第二个天然免疫信号，如果没有插入修饰核苷酸或者存在 dsRNA 杂质会强烈刺激天然免疫反应；第三，可电离脂质本身具备的免疫原性，需要通过可电离脂质的快速降解来消除。 对于 mRNA 疫苗来说，mRNA-LNP 具备的天然佐剂特异性是有利的，但是， 过度的炎症反应会抑制抗原表达，并且还是一系列接种副作用的根源，例如，疼痛、肿胀、发烧和罕见的心肌炎。 通过调整 LNP 表观 pKa 可以最大化 mRNA 的蛋白质表达。
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