蛋白水解靶向嵌合体技术(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)利用恰当的连接子将目标蛋白(Protein of Interest, POI)配体与E3连接酶配体相连,使POI与E3连接酶之间形成蛋白-蛋白相互作用后被进一步泛素化标记,最后通过泛素-蛋白酶体途径将POI降解 1 。 该技术自2002年诞生以来经历了二十多年的发展,已有多个分子进入临床试验阶段,如Arvinas公司的ARV-471等 2 。 然而,尽管目前已发现超过600种E3连接酶,仅有少数连接酶能够用于PROTACs的设计与开发,如VHL(∼30%) 与 CRBN(∼60%) 3 。
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