医药前沿│nature：新抗原特异性细胞毒性 Tr1 CD4 T 细胞抑制癌症免疫疗法

为了正式测试抑制是否归因于免疫抑制性 CD4 ⁺ T 细胞的诱导，研究者们在Rag2 ^−/−小鼠中建立了过继性 T 细胞转移 (ACT) 系统。将 LDVax 治疗的 WT 小鼠中 T reg细胞耗尽的 CD4 ⁺ /CD8 ⁺ T 细胞 ACT 到患有 T3 肿瘤的免疫缺陷Rag2^−/−小鼠中足以诱导 T3 排斥（图2b）。但是，将 HDVax 诱导的 T reg细胞耗尽的 mItgb1 特异性 CD4 ⁺ T 细胞与 LDVax 诱导的效应细胞混合可消除 T3 肿瘤排斥。

这些数据表明 HDVax 诱导的 CD4 ⁺ T 细胞群不同于经典 T reg细胞，具有强大的免疫抑制活性。

图2:HDVax抑制针对肿瘤中的MHC-IIneoAgs

研究者们观察到在逐渐生长的肉瘤中 Tr1 细胞增多，因为它们失去了对抗 PD1 的敏感性（图3g-i），他们比较了这些细胞在 WT 和 Δ1+2+3 小鼠中生长的 1956 肿瘤中的外观。随着 WT 小鼠逐渐生长的 1956 肿瘤对抗 PD1 变得不敏感，Tr1 细胞在它们中积聚。相反，Tr1 细胞并没有在 Δ1+2+3 小鼠中生长的 1956 肿瘤中积聚。最后，抗 PD1 在 Δ1+2+3 小鼠中诱导了对 12 天建立的 1956 肿瘤的排斥，但在 WT 小鼠中没有（图5h），这表明在没有 cDC2 和/或单核细胞的情况下抗 PD1 的增强功效至少部分地表现为未能产生细胞毒性 Tr1 细胞。

这些结果表明，在 HDVax 条件下，cDC2 和/或单核细胞会诱导细胞毒性 Tr1 CD4 ⁺ T 细胞，从而杀死或损害 cDC1 的完整性/稳定性，导致细胞毒性 CD8 ⁺ T 细胞反应的发育/成熟缺陷，从而损害免疫的抗肿瘤作用。

图 5：HDVax 诱导的 Tr1 样细胞源自优先 cDC2 抗原呈递，并以 GZMB 依赖的方式杀死 cDC1

结论

通过这种方法，研究者们证明了 HDVax 抑制抗肿瘤功效是由于诱导了细胞溶解性肿瘤抗原特异性 Tr1 细胞，这种细胞在体外和体内杀死 cDC1。然后，他们定义了诱导 Tr1 细胞的机制，识别 Tr1 细胞及其在癌症中的免疫抑制生物学功能并提供三种规避其抑制功能的策略，为提高癌症免疫疗法的总体有效性提供了潜在的新靶点。