AAV基因疗法 ：罕见病的治疗突破口 ？

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舒易来解释称：“基因治疗是通过递送载体将治疗性外源基因导入人体靶细胞，纠正基因缺陷或异常引发的疾病，有望克服传统药物的局限性，实现对多种疾病的精准治疗，从根本上治愈疾病。”

舒易来所称的“载体”一般分病毒载体和非病毒载体。病毒载体具有宿主范围广、作用时间长等优势，所以基因治疗常用病毒载体作为递送系统。目前最常用的病毒载体包括腺相关病毒（AAV）、腺病毒（AdV）、逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV）。

舒易来指出：“腺相关病毒（AAV）载体因其对治疗基因的高转染率、持久的表达能力和良好的安全性等，在基因治疗领域得到越来越广泛的应用。”

上海科技大学iHuman研究所助理所长、博士生导师钟桂生对科技日报记者解释称：“AAV具有以下几个显著特点：首先是安全性高。数据显示，超过一半人在一生中会感染AAV，但不会因此生病。目前科学家在临床中使用的是重组型 AAV（rAAV），其去除了96%的野生型AAV基因，且rAAV无法复制，基因组整合率极低，免疫原性极低，进一步确保了安全性。其次是表达持久：rAAV能够在靶细胞中长期表达外源基因，这对于需要长期治疗效果的遗传性疾病尤为重要。另外，宿主范围广：rAAV能够感染多种哺乳动物细胞，包括分裂细胞和非分裂细胞。”

鉴于此，AAV载体被视为目前最有前途、研究应用最广泛的基因治疗递送载体，在多种遗传性疾病和罕见病中具有独特的治疗优势。数据显示，目前超过70%的基因递送药物均采用AAV载体递送。在广阔市场前景和巨大患者需求的驱动下，全球制药公司和科研团队闻风而动。截止目前，全球已获批上市的AAV基因治疗共有8款。

钟桂生介绍道：“在临床应用中，最常见的AAV载体包括AAV1、AAV2、AAV5、AAV8和AAV9，已经成功应用于眼科、血液科和神经系统疾病的基因治疗，如先天性失明、血友病和脊髓性肌萎缩症等。”

国内研究“竞相绽放”

近年来，随着AAV基因治疗的进一步成熟，其应用领域不断拓展、治疗方案不断创新，成为基因治疗领域的“弄潮儿”。我国科学家在这方面也取得了累累硕果。

例如，在治疗遗传性耳聋领域，舒易来等人“十年磨一剑”，研发出治疗耳畸蛋白（OTOF）遗传性耳聋的AAV基因治疗药物，率先开展了全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验，成功纠正了聋哑患儿听力和言语。相关研究成果发表于顶级医学期刊《柳叶刀》、《自然·医学》杂志，并获得《柳叶刀》同期述评。国际同行评论称：“这项突破性研究为听障儿童的治疗提供了范式转变，并为治疗其他形式的听力损失带来希望”、“开启了耳聋基因治疗新时代”！

今年7月，来自福建医科大学第一附属医院、辉大基因，以及中国人民解放军总医院第一医学中心的科学家，在《自然·通讯》杂志发表论文称，他们利用AAV递送碱基编辑器，显著改善了DMD小鼠的肌肉功能。

AAV基因治疗领域也吸引了国内数十家药企入局，包括中因科技、星眸生物、信致医药、至善唯新、神济昌华、辉大基因等。

今年3月，由合肥星眸生物和上海玮美基因合作开发的基因治疗创新药“XMVA09注射液”的新药临床试验申请已获得国家药品监督管理局批准。XMVA09注射液是首个兼具实现双特异性靶点与玻璃体腔内注射衣壳的基因治疗药物，适应症为湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）。据悉，该注射液采用全新的AAV衣壳，通过玻璃体腔内注射即可感染到紧贴脉络膜病灶的视网膜色素上皮层（RPE）细胞，为后续临床应用提供了更便捷的途径。

钟桂生指出，这是我国首个具备底层知识产权的AAV载体临床转化的成功案例，该药物也将基因治疗的适应症从遗传性罕见病拓展到大病种，具有重要的临床和商业价值。

“开发具有中国自主知识产权的AAV载体极其重要，这不仅能提升我国在基因治疗领域的国际竞争力，还有望催生更多针对我国人群特有疾病的创新治疗手段，助力突破现有技术瓶颈，实现基因治疗的跨越式发展”，钟桂生强调道。

临床应用面临“拦路虎”

AAV基因治疗目前已经成为基因治疗领域的“网红”，但一片繁荣背后，也有几大隐忧值得警惕。

舒易来表示：“首先，目前的基因治疗主要针对单基因遗传性疾病，治疗多基因型遗传性疾病以及后天性疾病有待开发”。

“其次，基因治疗目前长期的安全性和有效性仍有待进一步观察”，舒易来和钟桂生都强调称。

此前有研究显示，AAV可能会将携带的治疗性基因片段整合到宿主基因组中，从而具有潜在增加致癌风险。不过，美国宾夕法尼亚大学詹姆斯·威尔森教授去年11月在《自然·生物技术》杂志刊发论文称，他们的研究表明，靶向肝脏的腺相关病毒整合到宿主细胞基因组中，提供了长期持久表达的潜力，而不太可能驱动致癌突变。关于AAV基因治疗的安全性问题，或许仍需科学家们开展更多探索，才能最终盖棺论定！

AAV基因治疗不菲的“身价”也让人“望洋兴叹”。截至目前，全球已经获批上市的8款AAV基因治疗药物价格在80万到350万美元不等。钟桂生一针见血地指出：“价格高昂的主要原因包括AAV的专利授权费用高昂，以及其研发和生产成本目前居高不下。”

舒易来表示：“基因治疗作为一种新兴的治疗手段，其研发成本高、周期长，需要国家、社会、产业界通力合作，制定相关政策，激发源头创新”。钟桂生也呼吁：“政府和科研机构应加大对基础研究和应用研究的投入，支持多学科交叉合作，推动国产新型AAV载体的开发和优化。此外，制定规范化的AAV质量检测和临床药物放行标准也至关重要”。

“AAV基因治疗作为一种革命性的治疗手段，正在不断拓展新的疾病治疗种类和治疗方式。随着技术的不断进步和政策的逐步完善，相信未来会有更多患者从中受益，迎来健康的新生”，钟桂生满怀期待地指出。

“八仙过海” 各显神通

截止目前，全球已获批上市的AAV基因治疗共有8款。

1、 Glybera

Glybera是全球首款获批上市的AAV基因治疗药物，旨在治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）患者。2012年10月，Glybera获欧盟委员会批准，成为基因治疗的里程碑事件。Glybera使用AAV作为载体，在肌肉注射后将完整的人LPLD输送到肌肉细胞，起到缓解疾病的作用。2014年Glybera正式上市，但由于市场需求受限及药品定价过高（平均一次治疗100万美元）等，于2017年4月退出市场。

2、Luxturna

Luxturna于2017年12月获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）患者。Luxturna通过视网膜下注射的方式将AAV载体内的人类RPE65基因的正确编码序列，递送到视网膜色素上皮，使相应细胞表达正常的RPE65蛋白，从而改善患者视力。Luxturna的单次治疗成本为42.5万美元，双眼治疗费用为85万美元。、

3、Zolgensma

2019年5月，Zolgensma获美国FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者。Zolgensma是一次性静脉输入基因治疗，通过将装载于AAV9载体内的正常表达运动神经元生存（SMN）蛋白的基因注入人体内，提高患者生成SMN蛋白的能力，治疗导致SMA的遗传根源。该药物市场价为2125000美元。

4、Upstaza

2022年11月17日，Upstaza获英国药品和保健产品管理局（MHRA）上市许可，用于治疗芳香族L-氨基酸脱羚酶（AADC）缺乏症患者。2022年7月，Upstaza获得欧盟委员会上市许可。Upstaza也是首个直接注入大脑的上市基因治疗。AADC患者由于编码AADC酶的基因出现突变而致病，Upstaza以AAV2为载体，其携带编码AADC酶的健康基因，理论上一次给药长期有效。

5、Roctavian

2022年8月，Roctavian获得欧盟上市许可，2023年6月，获得美国FDA的上市许可，旨在治疗严重A型血友病成人患者。该药物通过AAV5载体将编码凝血因子VIII（FVIII）的功能性基因拷贝递送到患者体内，使患者能够自行产生FVIII，从而治疗疾病。

6、Hemgenix

2022年11月，FDA批准Hemgenix上市，用于治疗B型血友病成人患者，每剂定价高达350万美元，是目前全球最贵的药物。该药物通过AAV5载体搭载凝血因子IX（FIX）基因变体，静脉给药后在肝脏中表达FIX，达到防止出血的效果，从而有效治疗B型血友病。基于优异的临床数据，Hemgenix于2023年2月和3月分别获得欧盟委员会和MHRA批准。

7、Elevidys

2023年6月23日，FDA 加速批准Elevidys上市，一针定价320美元，用于治疗 4-5岁可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，这是收款获批DMD基因治疗。药物将表达抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体内，向肌肉细胞递送抗肌萎缩蛋白，以弥补患者缺乏的正常蛋白。

8、Beqvez/Durveqtix

今年4月底，美国辉瑞公司宣布，FDA批准了该公司的基因治疗Beqvez，用于治疗中度至重度B型血友病成人患者，每剂价格高达350万美元。Beqvez利用AAV载体，向患者的肝细胞中引入编码高活性FIX变体的FIX基因的功能副本，使患者能够产生凝血因子IX并防止出血。