「万能」抗癌益生菌: 深度参与抗癌全过程, 化疗也可减毒增效! 助力患者长期生存

癌症益生菌化疗

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08/13

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最近几年，人们对肠道菌在癌症治疗中的作用越来越重视。特别是免疫治疗中，已经有一些临床试验通过粪菌移植改善了免疫治疗的效果。

但其实，化疗作为癌症治疗的基石手段之一，肠道菌群也深度参与到化疗药物的抗肿瘤作用过程，发挥着对化疗疗效不同的调节作用。那么在癌症的化疗中，肠道菌群都是如何影响到了化疗的疗效？

微生物群可以直接参与介导对化疗药物的治疗反应

比如，肠道菌群协助增强化疗药物对癌细胞的凋亡作用。以氟尿嘧啶举例，5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种常用的化疗药，它是一种核苷类似物，在癌细胞复制自身DNA时可以混入其中，造成DNA复制错误，诱导癌细胞凋亡。

有研究发现，嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的混合物不会诱导结直肠癌细胞的凋亡，但与5-FU联用时可以让5-FU诱导癌细胞凋亡的能力增强40%^[1]。

图1.益生菌增强5-FU诱导癌细胞凋亡的能力

这其中的机制可能与肠道菌群产生的后生元物质有关。

后生元是益生菌经加工处理后的益生菌代谢物成分统称，包括菌体与代谢产物。研究中还发现，使用辐照灭活（对后生元影响较小）的益生菌混合物也能产生同样的增加疗效的作用，而微波灭活（会破坏后生元）的益生菌混合物增强疗效的作用较弱。

肠道菌群可以参与调节化疗和放疗中的治疗后毒性

某些化疗药物的一些副作用非常严重，以至于它们会阻碍患者接受适当的剂量或治疗持续时间。而这其中的一部分原因就是化疗药物本身会对肠道菌群产生干扰^[2]。

以伊立替康为例，这是一种常用于治疗结肠癌的化疗药物，它引入了一种活性化疗药物SN38，当它排泄到胃肠道时会导致严重腹泻。这导致患者经常需要降低剂量或调整剂量，同时双歧杆菌和乳杆菌物种的丰度也会降低，导致肠道菌群紊乱。

而化疗引起的免疫力下降也使得部分患者需要使用抗生素预防感染，当抗生素的频繁使用影响到健康肠道菌群时，治疗的疗效也会受到影响。

2015年，德国科隆大学分析了800名接受环磷酰胺治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的数据，其中45人使用过抗革兰氏阳性菌的抗生素。相比其它患者，这45人的ORR从90.2%降低到了74.3%，中位PFS从44.1个月缩短到14.1个月，中位OS从91.7个月缩短到56.1个月，疗效出现明显的下滑^[3]。

在另外122名接受铂类化疗的复发性淋巴瘤患者中，研究人员也发现了类似的现象。而予以相应的益生菌补充可能减少这种对疗效的负性影响。

补充益生菌群这种对治疗毒性的减缓作用也同样在放疗中被发现。一些研究已经证明了包括鼠李糖乳杆菌GG和VSL#3制剂（由链球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌组成）在内的益生菌如何保护肠道黏膜免受放射治疗引起的毒性作用^[4]。

此外，对于接受放疗和化疗的头颈部癌症患者，联合口服短乳杆菌（Lactobacillus brevis）CD2含片可提高治疗疗效并降低治疗诱发的黏膜炎的风险^[5]。

在化免联合时代，益生菌群的补充可以进一步改善免疫治疗的疗效

化疗药都属于细胞毒性药物，可以直接对癌细胞产生杀伤，但是化疗的疗效并不全来自对癌细胞的直接杀伤，免疫系统也在其中有着重要的作用。化疗药除了杀伤癌细胞外，也会杀死骨髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）等免疫抑制细胞，重塑肿瘤微环境^[6]。被化疗杀死的癌细胞也会暴露出更多的肿瘤抗原^[7]，这些都能帮助免疫系统对抗肿瘤，这就是化免联合治疗的理论基础。

而益生菌群在此时的加入可以进一步促进抗肿瘤化免治疗的作用。植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌等许多不同的益生菌，都可以在减少化疗毒性的同时，通过促进抗原呈递、激活NK细胞等途径，增强免疫系统对肿瘤的杀伤能力^[8]，对疗效产生正面增效作用。

图2.益生菌群深度参与抗肿瘤免疫治疗、化疗和治疗后毒性中^[9]。

A.免疫治疗：益生菌鼠李糖乳杆菌通过激活cGAS/STING/TBK1/IFNregulatory-factor-7依赖性信号通路触发树突状细胞产生I型干扰素（IFN）；这最终增强了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法的抗肿瘤活性。

B.化疗：海氏肠球菌（Enterococcus hirae）和Barnesiella intestinihominis可诱导Th1和Th17的产生，并激活肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞，这些细胞共同增强环磷酰胺的疗效。此外，了解具核梭杆菌如何通过TLR4-MY88信号通路激活自噬从而导致化疗耐药，可用于通过将化疗与自噬抑制剂联合来增强治疗反应。

C.治疗后毒性：益生菌，如鼠李糖乳杆菌GG和VSL#3制剂（由链球菌、乳杆菌和双歧杆菌组成）可保护肠道黏膜免受放疗引起的毒性。此外，植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）可以通过促进调节肠-脑-皮肤轴的催产素分泌来促进肿瘤手术后的伤口愈合，还可以防止通常与手术部位感染有关的病原体在手术部位定植。

*cGAMP：环鸟苷酸-腺苷酸；cGAS：环鸟苷酸-腺苷酸合成酶；PD-L1：PD-1配体1；STING：干扰素基因刺激因子。

益生菌群可以直接产生抗癌代谢物

益生菌的代谢物也是其影响癌症治疗的一大法宝。比如很多益生菌代谢都会产生的丁酸盐，在免疫治疗中就具有增强患者免疫力，改善免疫治疗效果的作用。而除此以外，丁酸盐在肿瘤的化疗中也有特殊的作用。

有研究发现，将乳酸菌的培养液上清和丁酸盐都能降低癌细胞的活力^[10]。他们与阿霉素联合应用时能进一步增加癌细胞线粒体中活性氧（ROS）的产生，增强阿霉素对癌细胞的杀伤能力，甚至逆转肿瘤对阿霉素的耐药。

图3.丁酸盐逆转阿霉素耐药

综上，肠道细菌在癌症治疗中的重要性无论怎样强调都不为过，因为它具有开创癌症治疗新时代的潜力。有许多正在进行的临床试验开始将研究结果从实验室转化到临床。咚咚严选专为放化疗患者定制的乐愈达优护益生菌包含8种不同的复合益生菌菌株，其中植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等都被发现有增强化疗疗效的作用。

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参考文献：

[1]. Baldwin∗ C, Millette∗ M, Oth D, et al. Probiotic Lactobacillus acidophilus and L. casei mix sensitize colorectal tumoral cells to 5-fluorouracil-induced apoptosis[J]. Nutrition and cancer, 2010, 62(3): 371-378.

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[3]. Pflug N, Kluth S, Vehreschild J J, et al. Efficacy of antineoplastic treatment is associated with the use of antibiotics that modulate intestinal microbiota[J]. Oncoimmunology, 2016, 5(6): e1150399.

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