发育性癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）是一组神经发育性疾病，具有一定的年龄依赖特性，以早发癫痫、脑电图异常、发育迟缓或倒退为主要特征，病因复杂，遗传病因占半数以上。其总体发病率为（0.27~0.54）/1000例新生儿，其中约10%婴儿患者表现为婴儿痉挛。DEE患者预后大部分很差，病死率为17%~50%，即使幸存，绝大多数患儿会遗留严重神经系统残疾，给家庭和社会带来沉重负担。
中国癫痫基因1.0项目中，由广州医科大学附属第二医院癫痫中心廖卫平和易咏红教授率领的课题组联合广东省人民医院翟琼香教授、深圳市儿童医院邹东方主任、汕头市潮南民生医院何素丽主任和南京医科大学附属脑科医院马海燕医师共同完成了一项关于ZFHX3变异与癫痫致病性的研究。论文“ZFHX3 variants cause childhood partial epilepsy and infantile spasms with favourable outcomes”发表在医学遗传学领域经典的杂志Journal of Medical Genetics。研究生何明峰、刘丽虹、罗胜为共同第一作者，何娜副教授和易咏红教授为共同通讯作者。
该研究在378名部分性癫痫患儿的三人组全外显子组测序结果中发现8例患儿携带ZFHX3复合杂合变异。其中2例早期有痉挛发作，1例伴有频繁的非惊厥性癫痫持续状态，且均伴有神经发育异常，诊断为发育性癫痫性脑病。此类患者一般治疗困难，有时需大剂量的激素类药物治疗。
而本研究中的患者经过及时的非激素性治疗后癫痫发作消失。利用Zfh2基因敲低的果蝇模型证实了该基因的功能损害能导致癫痫发作增加和神经元异常放电。对该基因脑表达的时间进行研究，发现果蝇和小鼠的ZFHX3同源基因在胚胎期高表达，在幼年期急剧下降，与人类脑中的表达时期吻合，ZFHX3表达的这种时间依赖模式可能解释该组患者的预后。
ZFHX3蛋白是一种重要的转录因子，Zfhx３敲除鼠早期致死。该基因在神经发育中起重要作用，在神经发育障碍患者中偶有新生变异的报道，包括发育和癫痫性脑病。该项目研究的癫痫患儿为双等位基因错义变异，大部分变异位于功能域之外，较轻的功能损害可能解释了复合杂合变异的发病机制。
目前已经发现112个DEE的致病基因，均为国外学者发现。该研究揭示ZFHX3基因是有/无发育异常的DEE及儿童部分癫痫的致病基因，是国内学者发现的第一个新的DEE致病基因。
在临床实践中，ACTH/激素常用于治疗DEE，尤其是用于治疗婴儿痉挛，但激素治疗DEE可能会产生严重的副作用。该研究中的DEE患者早期表现为非惊厥性癫痫持续状态/婴儿痉挛，但预后较好，经过及时的非激素性治疗，可以有效控制癫痫发作，并避免了应用激素可能产生的不良反应。此外，该基因表达依赖的时期特征可能与病程的转归相关，这一发现对于患者的治疗和管理具有重要的指导意义。此项研究成果对于癫痫的诊断和精准治疗具有重要意义。
文章链接：https://doi.org/10.1136/jmg-2023-109725
浙公网安备33011002015279
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