【科学报告】Merlin/NF2通过在细胞核内抑制E3泛素连接酶CRL4DCAF1来抑制肿瘤形成

Merlin/NF2通过在细胞核内抑制E3泛素连接酶CRL4^DCAF1来抑制肿瘤形成

Wei Li,^1,8 Liru You,^1,8 Jonathan Cooper,^1,4 Gaia Schiavon,¹ Angela Pepe-Caprio,¹ Lu Zhou,⁵ Ryohei Ishii,⁶ Marco Giovannini,⁷ C. Oliver Hanemann,⁵ Stephen B. Long,² Hediye Erdjument-Bromage,³  Pengbo Zhou,⁶  Paul Tempst,³  and Filippo G. Giancotti^{1, *} 

¹细胞生物学项目（Cell Biology Program）

²结构生物学项目（Structural Biology Program）

³分子生物学项目（Molecular Biology Program）

美国纽约州纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心，邮政编码10065

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA

⁴美国纽约州纽约市康奈尔大学威尔医学院研究生院斯隆-凯特琳分部，邮政编码10065

Sloan-Kettering Division, Weill Graduate School of Medical Sciences, Cornell University, New York, NY 10065, USA

⁵英国普利茅斯市普利茅斯大学半岛医学与牙科学院，邮政编码PL6 8BU

Peninsula College of Medicine and Dentistry, University of Plymouth, Plymouth PL6 8BU, UK

⁶美国纽约州纽约市威尔·康奈尔医学院病理学与实验医学系，邮政编码10065

Department of Pathology and Laboratory Medicine, Weil Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA

⁷美国加利福尼亚州洛杉矶市神经肿瘤研究中心豪斯埃尔研究所，邮政编码90057

House Ear Institute, Center for Neural Tumor Research, Los Angeles, CA 90057, USA

⁸这些作者对本工作做出了同等贡献

^*通信: f-giancotti@ski.mskcc.org

当前的模型表明，由肿瘤抑制基因NF2编码的FERM结构域蛋白Merlin，抑制了在细胞质膜或其附近的有丝分裂信号传导。在本研究中，我们发现闭合构象下、生长抑制形式（即抑制细胞生长的形式）的Merlin在细胞核中积累，与E3泛素连接酶CRL4^DCAF1结合，并抑制其活性。DCAF1的耗竭抑制了Merlin失活所带来的促有丝分裂效果。相反，强制表达一个对Merlin不敏感的DCAF1突变体，则能抵消Merlin的抗有丝分裂效果。Merlin的重新表达和DCAF1的“沉默”，均可以激活一个相似的、具有肿瘤抑制作用的基因表达程序。而来源于肿瘤的突变则总是会破坏Merlin与CRL4^DCAF1的相互作用或其对CRL4^DCAF1的抑制能力。总的来说，DCAF1的缺失可以抑制来自NF2患者的神经鞘瘤细胞的过度增殖，且能压制缺乏Merlin的肿瘤细胞系的致癌潜能。因此，我们提出将Merlin转移到细胞核内以抑制CRL4^DCAF1，从而抑制肿瘤形成。