北京天坛医院团队首次揭示胶质母细胞瘤放化疗抵抗机制有望发现新靶向药造福患者

北京天坛医院首都医科大学胶质母细胞瘤

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脑胶质瘤，特别是其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤对放化疗不敏感，始终是胶质瘤治疗中面临的巨大难题。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/张伟教授团队日前首次发现胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性的胶质母细胞瘤放化疗抵抗的机制，并发现一种能够影响这种机制，增强胶质母细胞瘤对放化疗敏感性的小分子抑制剂。

这一成果8月6日发表在国际生物学顶尖杂志《细胞》（Cell）的姊妹刊《细胞代谢》（Cell Metabolism）上。

图：研究假设与机制示意图（图源自Cell Metabolism）

研发团队负责人、北京天坛医院神经外科学中心副主任张伟介绍，Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活是胶质母细胞瘤的重要代谢特征，然而该效应如何影响胶质母细胞瘤的临床治疗以及该过程的分子调控机制尚不明确。研究团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库证实，胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性是导致胶质母细胞瘤对常规放化疗均不敏感的重要原因，并通过胶质瘤干细胞数据库及代谢组学分析，首次证实ALDH1A3通过与糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介导肿瘤细胞内乳酸堆积的分子机制。这一发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。

团队进一步研究发现，ALDH1A3介导的肿瘤细胞内乳酸堆积，主要通过DNA损伤修复相关蛋白XRCC1 K247位点的乳酰化修饰，促进胶质母细胞瘤的DNA损伤修复功能，最终导致胶质母细胞瘤对放化疗的抵抗。研究团队研发了XRCC1 K247位点乳酰化修饰的兔源特异性抗体，可以作为临床检测工具，用于检测临床样本中XRCC1的乳酰化修饰水平。

根据研究成果，江涛院士/张伟教授团队通过小分子化合物高通量筛选平台，成功筛选出靶向PKM2激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并利用胶质瘤干细胞系、小鼠原位成瘤模型以及胶质瘤类器官模型证实D34-919小分子药物可以有效阻断ALDH1A3与PKM2互作，降低肿瘤细胞内乳酸浓度及XRCC1乳酰化修饰水平，从而抑制DNA修复功能，提高胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。在动物模型中，该药物还表现出较高的血脑屏障通过率及良好的安全性，已申报国家发明专利4项，PCT专利1项。

张伟表示，这一成果在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有令人期待的潜力，有望转化成为胶质母细胞瘤患者全新靶向药物，为ALDH1A3表达阳性的患者找到新的治疗道路。

这篇题为“Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas”的研究论文由首都医科大学附属北京天坛医院主治医师李冠璋与博士研究生王地为共同第一作者，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士与张伟教授（末位通讯）为共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金（82192894、82072768、82202896），内地与香港联合资助计划（2019YFE0109400），以及青年北京学者计划、北京高校卓越青年科学家计划和北京市医管中心“登峰”人才计划的支持。

声音：

国际肿瘤代谢领域著名学者，浙江大学转化医学研究院吕志民教授在Cell Metabolism同期发表专题评论文章“Lactylation: Linking the Warburg effect to DNA damage repair”，对这一重大发现做出重要总结与评述：本研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3与PKM2的相互作用增强糖酵解和乳酸生成的机制，并展示了Warburg效应通过乳酸介导的蛋白乳酰化调控DNA损伤修复的全新发现，干预这一过程在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有令人期待的潜力。

北京天坛医院科技处处长王昊：

党的十八大以来，医学科技创新、解决医学技术“卡脖子”问题逐步提升到卫生健康事业的核心位置。大型公立医院作为创新主体的意义日益凸现，必须担当作为，增强创新驱动力，履行国家责任和使命。江涛院士/张伟教授团队基于天坛医院丰富的临床队列和先进实验平台，勇于攻坚克难，最终取得重要突破，具有一定示范意义。未来医院将积极利用成熟的成果转化平台将前沿科研成果转化为创新诊疗技术，以影响人民健康的难题和“卡脖子”问题为导向，迎难而上，努力交出“天坛答卷”。

北京市神经外科研究所科技处处长李艺影：

江涛院士/张伟教授团队取得的重要成果探索了临床瓶颈转化为科学问题并实现技术创新的路径，反映了北京天坛医院和北京市神经外科研究所多年来大力推动产学研用深度融合、构建神经系统肿瘤靶向药物与细胞治疗北京市工程研究中心等措施取得的成效。未来，该中心将继续完善神经系统肿瘤靶向药物研发和分子诊断开发技术平台，进行类器官药物筛选、靶向药物研发、微环境靶点鉴定与免疫疗法、分子病理伴随诊断检测等技术攻关，取得更多国际领先的理论和技术突破。

中国工程院院士、北京天坛医院神经外科中心主任江涛：

我国自主研发的抗肿瘤靶向药虽取得不少成果，但与发达国家相比还有不小差距。2015—2019年，我国的全球首发上市新药数量在12个主要对标国家中位列全球第三，占比6.0%，但排在首位的美国占比高达67.6%。因此，在保障质量的前提下，我国应大力提升原研抗肿瘤靶向药的数量，为逐年增加的肿瘤患者提供更多优秀选项，在全球医药市场谋得更高份额和话语权。其中，小分子靶向药具有安全性高、效果明确、对患者无侵入性伤害等优点，研究人员可以重点关注该领域。相信通过不断努力，未来我国极有可能在生物制药赛道上实现“弯道超车”。

作者介绍：

·李冠璋·

主治医师，医学博士，全国创新创业优秀博士后，天坛临床科学家，“神经系统肿瘤靶向药物与细胞治疗北京市工程研究中心”免疫疗法研发平台负责人。长期从事脑胶质瘤治疗抵抗机制探索与创新疗法研发。主持国家级课题2项，北京市杰出青年项目1项，参与国家自然科学基金4项、中德合作交流项目1项。以第一及通讯作者（含共同）在国际知名学术期刊Cell Metabolism、Brain、Genome Medicine等发表SCI收录论文28篇，中科院1区9篇，中科院2区11篇。发表论文总被引3088次，H指数27。参编专著3部，参与制定脑胶质瘤国际指南1部、国家指南3部。获国家发明专利9项、实用新型专利1项、软件著作权1项、PCT专利4项，其中4项国家发明专利经中国技术交易所公示后转化。学术成果入选北京市优秀博士学位论文、全国博士后双创赛银奖、2022年度中国神经外科领域高价值论文等奖励，个人先后荣获北京市科协青年人才托举工程、Wiley中国开放科学2022年度作者、北京天坛医院优秀共产党员等荣誉。

·张伟·

主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师；青年北京学者，北京高校卓越青年科学家。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心副主任、神经肿瘤外科五病区主任，北京脑重大疾病研究院脑肿瘤研究所所长，首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心副主任，神经系统肿瘤靶向药物与细胞治疗北京市工程研究中心首席技术官。主要研究方向为脑胶质瘤微环境调控机制与创新免疫疗法研发，承担国家自然科学基金及省部级科研项目20余项，以通讯作者在国际知名期刊Cell Metabolism, Brain, STTT(封面文章), PNAS, JNCI, EBioMedicine, Neuro-Oncology等发表SCI收录论文55篇，总IF 392，H指数 36，被Nature Review Neurology等引用1641次，入选Wiley中国开放科学2022年度作者。主编/副主编中文专著5部，参编专著10部，参译专著2部；授权国家发明专利11项、美国专利和欧洲专利公开各4项，其中4项实现转化。主笔脑胶质瘤国际指南1部，英文指南2部，中国指南4部；以主要完成人获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖等科技奖励6项。先后入选北京市科技新星、青年拔尖人才、百千万人才工程、北京市新国门领军人才、北京市“登峰”人才计划团队负责人、第三届“国之名医-青年新锐”等。

·江涛·

中国工程院院士，中国医学科学院学部委员。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任、北京市神经外科研究所所长、国家神经疾病医学中心副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，是我国神经功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，神经外科领域学科带头人。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大专项。建立了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了脑胶质瘤恶性进展关键机制，自主研发了脑肿瘤1.1类靶向药物，成果发表于Cell。以通讯作者在Cell等国际期刊发表研究论著300余篇；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。荣获第十四届光华工程科技奖、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京学者、北京市“高创计划”领军人才等。