前言
门静脉癌栓（PVTT）是肝细胞癌（HCC）侵犯血管的主要形式。HCC患者合并PVTT的发病率为44.0%-62.2%，合并PVTT未行任何干预的患者中位生存期仅为2.7个月，明显低于未合并PVTT患者1。国际权威肝脏病学杂志Hepatology（IF：12.9）收录的一项多中心单臂II期研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗联合放疗在HCC合并PVTT一线治疗中提供了良好的治疗反应和生存结局，客观缓解率（ORR）高达58.7%，中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，中位总生存期（OS）达24.0个月，且安全可耐受2，该方案有望成为这部分患者的治疗新选择。
图1. Hepatology在线发表该研究数据
（图片来源于https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/sintilimab_plus_bevacizumab_combined_with.745.aspx）
前景可期：靶免联合放疗治疗晚期HCC有迹可循
大多数HCC患者由于早期无明显症状，导致初诊时已处于晚期，预后不佳，尤其是合并PVTT的患者。全球III期IMbrave150研究和中国II/III期研究ORIENT-32均证实，PD-1/L1抑制剂联合抗血管内皮生长因子（VEGF）药物一线治疗不可切除的HCC患者，OS和PFS均优于索拉非尼3,4。基于这些研究结果，免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗VEGF药物已成为初治晚期HCC（包括HCC合并PVTT）的新标准。但该方案的ORR和带来的长期生存仍然有限，还需继续探索新的治疗方案以供选择。
除了全身治疗，局部治疗对于控制肝内病变和提供更好的生存结局也至关重要。放疗（RT）是有效的HCC局部治疗方法之一，而且除了能控制肝脏原发肿瘤病灶外，RT在控制PVTT上也有一定作用。在作用机制上，RT有诱导机体主动免疫、提高免疫治疗疗效的潜力，同时，RT还能诱导HCC中VEGF的表达，因此，ICI与抗VEGF药物和RT联合治疗可潜在地协同治疗，更好地消除肿瘤。这一发现在动物模型和回顾性研究中已经得到证实5,6。
首次探索：信迪利单抗+贝伐珠单抗联合放疗绽放光彩
2024年2月15日，Hepatology发表了一项开放标签的前瞻性多中心、单臂II期研究，旨在评估PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗（抗VEGF药物）联合RT（Sin-Bev-RT）治疗HCC合并PVTT患者的有效性和安全性，并确定能预测生存的潜在生物标志物。研究纳入的46例患者在入组3天内接受第1周期信迪利单抗（200 mg）和贝伐珠单抗（15 mg/kg）治疗，在Sin-Bev治疗两个周期后1周内，开始RT治疗并输送至所有病灶。在锥束计算机断层扫描（CT）图像引导下，应用调强放射治疗，分10次输送处方剂量30-50 Gy。Sin-Bev在RT期间中断，RT后2周恢复，此后每3周持续一次，直到出现疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、OS、疾病控制率（DCR）、局部控制率和安全性。
治疗情况
46例患者放疗前均接受2个周期Sin-Bev，放疗中位剂量为40 Gy(30-50 Gy)。共有37例患者停用Sin-Bev，36例因疾病进展，1例由不良事件（AE）导致。进展后，27例患者（58.7%）接受靶向治疗，7例患者（15.2%）接受经动脉化疗栓塞（TACE）/肝动脉灌注化疗（HAIC），1例患者（2.2%）接受全身化疗，1例患者（2.2%）接受支持治疗。
肿瘤缓解情况
ORR为58.7%（27/46），DCR为100%（46/46），中位缓解持续时间为6.2个月（IQR：0-15.4）。5例患者（10.9%）达到完全缓解（CR），22例患者（47.8%）达到部分缓解（PR），19例患者（41.3%）维持疾病稳定（SD）。46例患者的靶病灶均显示肿瘤消退。而且5例CR患者在数据截止时均未发生疾病进展，继续接受Sin-Bev治疗。
图2. 患者肿瘤缓解情况
PFS和OS数据
中位随访时间为26.0个月。患者的中位PFS为13.8个月（95%CI：12.0-21.0），而中位OS为24.0个月（95%CI：19.0-NA）。6个月、12个月和24个月局部控制率分别为89.1%、80.4%和80.4%。
图3. PFS和OS的Kaplan-Meier曲线结果
（A：PFS；B：OS；C：HCC合并PVTT患者的局部控制）
基于程氏PVTT分型的亚组分析显示，I/II型PVTT患者的PFS和OS均显著长于III型PVTT患者（分别为P<0.001和P=0.009）。
安全性数据
未发生非预期AE或治疗相关死亡。最常见的任何级别AE是血液学毒性，包括白细胞计数降低（67.4%）和血小板计数降低（32.6%）。最常见的3-4级AE为血小板计数降低（8.7%）和高血压（8.7%）。
基因测序分析
根据基因改变进行的生存期单变量分析显示，仅PCMTD1与OS和PFS显著相关。进一步探索发现，PCMTD1突变患者的ORR为50.0%（3/6），略低于无PCMTD1突变患者（60.0%，24/40），但该差异不显著（P=0.680）。另外，PCMTD1突变患者的OS和PFS更短。
协同增效：增强IO疗效并延长暴露时间，改善患者获益
在目前的临床实践中，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物已被广泛认可为晚期HCC的一线治疗方案，但这种联合治疗的ORR低于30%，仍有待进一步提高7。既往研究表明，肝内肿瘤大小决定了ICI治疗晚期HCC的疗效，并应用局部治疗方法减轻肝内肿瘤负荷可提高ICI疗效，从而改善患者预后。而且一些基础研究发现，RT可以增强肿瘤的“免疫原性”，改善肿瘤微环境，进而提高免疫治疗的疗效。部分回顾性研究已经显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF药物再加用RT的ORR可达到40%以上8,9。但据了解，目前尚无前瞻性临床研究对此三联方案进行探索。
本项研究展开了首次前瞻性探索，研究人员假设，通过RT降低肝内肿瘤负荷和PVTT范围，患者肝功能和对Sin-Bev治疗的耐受性或将得到改善，可接受更多的Sin-Bev给药周期，并最终延长OS和PFS。可喜的是，Sin-Bev-RT治疗的ORR达到58.7%，进一步改善了HCC合并PVTT患者的生存获益。这也提示，在Sin-Bev联合治疗的基础上加用RT显示出了协同抗肿瘤作用，并产生了有利的肿瘤缓解。更重要的是，这种三联方案的肿瘤缓解也可以转变为长期生存获益，研究中患者的OS和PFS均较长，而且未观察到非预期AE和治疗相关死亡，表明安全性特征令人满意。
PVTT是临床上公认的影响HCC预后的重要因素之一，与无PVTT的患者相比，PVTT患者全身治疗的生存获益受损，这可能是由于PVTT控制不佳和肿瘤进一步浸润所致。另外，由于PVTT细胞对辐射具有较高的放射敏感性，RT已被证明在控制PVTT方面颇有成效。而且应用RT使血栓缩小也有助于门静脉血流的恢复，从而改善肝功能。另一方面，对PVTT的控制可有效地消除侵入局部血流的肿瘤细胞，减少进一步转移，最终产生了有希望的肿瘤反应和生存结果。因此，本研究对原发肿瘤病灶和PVTT均应用了RT治疗，相应地，Sin-Bev-RT治疗的24个月局部控制率达到80.4%，证实了该三联疗法具有较强的局部肿瘤控制能力。
除了探索该三联疗法的疗效和安全性，本研究还试图探索与抗肿瘤疗效改善相关的潜在基因组标志物。有趣的是，研究发现，PCMTD1突变与较低的缓解率、较短的OS和PFS相关。但PCMTD1在HCC中的作用需要进一步研究。总之，仍需要更大样本量和不同人群的研究来进一步确定Sin-Bev-RT联合治疗的预后生物标志物。
总的来说，这项前瞻性II期研究证明了信迪利单抗+贝伐珠单抗联合放疗方案作为初治的HCC合并PVTT患者的一线治疗具有良好的肿瘤反应和生存结局，以及良好的耐受性，是一种潜在的治疗选择，值得进一步开展全球、多中心的随机对照III期研究以验证本研究结果，最终惠及更多患者。
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