济群医药基因编辑微环DNA药物取得阶段成果

SDF-1 基因编辑微环DNA药物

济群医药科技

08/02

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GP8012治疗下肢外周动脉相关疾病（PAD）获批临床

济群生物多年坚持微环DNA药物开发，继2024年7月顺利完成用于疤痕修复，创伤愈合的生物制品1类药物GP8011：《评价不同剂量和给药方式的安全性》的临床入组之后，其治疗用重组人基质细胞衍生因子（SDF-1）微环DNA质粒注射液（GP8012）又喜获国家药品监督管理局（NMPA）核签《药物临床试验批准通知书》，标志着GP8012新药研究进入人体阶段。

我国PAD达5000万人，下肢缺血（CLI）500万人，GP8012局部注射一次即可持续表达细胞趋化诱导因子SDF-1，刺激干细胞分化、归巢，并在创伤部位起到修复作用，有望颠覆现有治疗手段：减轻糖尿病足部溃疡进展，减少静息痛，降低截肢的可能，治疗间歇性跛行，提高生活质量。

GP8012注射液为重组人基质细胞衍生因子（SDF-1）裸质粒

济群医药的基因治疗药物GP8012注射液为重组人基质细胞衍生因子（SDF-1）的微环状DNA生物药物，属于境内外均未上市的治疗用生物制品1类。其编码的目的蛋白SDF-1是一种天然的趋化因子，通过结合CXCR4受体可以募集内源性干细胞，诱导血管生成，改善组织缺血灌注和伤口修复。体内外试验均显示，本品疗效显著，在下肢缺血动物模型中，局部肌肉注射GP8012可显著增加缺血部位血管密度，且安全性良好。

外周动脉疾病（PAD）发病率不断增加，临床上缺乏有效治疗手段。目前，临床治疗PAD较多使用药物、手术、介入治疗等方法，但对于严重的肢体远端血运不良导致的肢体缺血，上述方法效果欠佳。

治疗性血管新生是通过直接或间接地促进内皮细胞增生、迁移，在阻塞动脉远端形成新的血管，通过分子搭桥为缺血组织增加血供，以期实现根本治愈作用。

该项目潜在用途还有可能包括骨组织修复、拔牙创修复、膝关节软骨组织再生修复、美容疤痕、抗皱等，公司也在持续开发中，仅促进创伤愈合市场就不可小觑，我国开展的创伤及外科手术超过5000万台次，我国每年不同程度的烧烫伤有2600万例，疤痕和组织修复行业规模有可能达到千亿。

SDF-1与HGF在下肢缺血疾病中的应用与区别

下肢缺血性疾病治疗正从传统的药物、手术治疗逐渐转变到生物基因治疗。直接使用生长因子治疗能够诱导血管生成，也可能引发增殖性疾病、加重血管狭窄且可能合并半衰期短及有效浓度不稳定等问题存在。通过基因转染技术及质粒载体技术解决了生长因子半衰期及有效浓度维持的问题，可促进其应用。

血管生成需要多种功能性细胞因子参与，国内外关于VEGF、FGF、HGF、SDF-1的研究较为深入。

HGF有诱导血管生成的作用，其经自分泌或旁分泌与c-Met相互作用激活酪氨酸激酶，直接刺激内皮细胞的增殖、迁移及形成血管样结构，同时也能上调内皮细胞uPA（尿激酶型纤溶酶原激活物）的表达，从而激活纤溶酶和蛋白水解酶降解基底膜。还可通过PI3K通路诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达和分泌，间接促进血管的生成。但是，近年来的研究发现，HGF/c-Met信号通路的失调会导致细胞的侵袭性生长以及肿瘤的演进和转移，在人肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等多种肿瘤中常见c-Met高表达，带来安全性担忧。

SDF-1是一种天然的趋化因子，其与HGF不同之处在于，其并非生长因子，而是通过结合CXCR4受体募集内源性干细胞至机体缺血、损伤部位，诱导自体修复作用更加广泛且安全，干细胞在组织缺损及相对缺血缺氧条件下可启动特异性基因表达，分泌细胞因子及相关蛋白，发挥促血管生成、改善组织灌注和伤口修复等作用。近年来，自体来源的干细胞移植治疗下肢缺血性疾病也是该领域的一大热点。研究表明，纯化的造血干细胞或祖细胞迁移到表达SDF-1的基质细胞构成的微环境，而不对其他任何已知的趋化因子产生响应，提示SDF-1/CXCR4之间的特异性作用在实现干细胞植入治疗缺血性疾病方面可能有着不可替代的作用。

体外研究显示，以一定浓度的pDNA转染HEK 293细胞后，SDF-1蛋白表达量呈剂量依赖性，但当pDNA足够高时SDF-1的表达反而下降，这种机体细胞对SDF-1的表达的负反馈调控更接近自然生长状态，可避免过度表达带来的不良反应。更多关于组织损伤修复的研究扔在积极进行中，欢迎有兴趣的合作伙伴共同开发。

Gritpharma

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