《Nature》子刊：第二代TRK抑制剂Zurletrectinib克服第一代TRK抑制剂获得性耐药

文章指出，zurletrectinib对野生型TRKA、TRKB和TRKC激酶，以及对耐药突变型TRKA G595R和TRKA G667C均展现出很强的抑制作用。Zurletrectinib比第一代TRK抑制剂（larotrectinib）和第二代TRK抑制剂（selitrectinib和repotrectinib）拥有更有效的细胞增殖抑制活性。Zurletrectinib（1 mg/kg BID）在携带野生型或TRK融合突变的小鼠皮下移植瘤模型中产生显著的抗肿瘤效果，该给药剂量低于selitrectinib 30倍。

文章进一步指出，在SD大鼠上评估中枢神经系统（CNS）渗透性的药代动力学研究中，与selitrectinib和repotrectinib相比，zurletrectinib穿过血脑屏障到达颅内的能力更强。优越的脑渗透性导致显著的颅内抗肿瘤活性，在携带TRKA G598R/G670A耐药突变的小鼠胶质瘤脑原位模型中，zurletrectinib显著延长荷瘤小鼠的生存期（selitrectinib、repotrectinib和zurletrectinib 的中位生存期分别为41.5、66.5和104天；P<0.05），相比同等给药剂量的repotrectinib（15 mg/kg）以及高一倍剂量的selitrectinib（30 mg/kg）更有效（P值分别为0.0384和0.0022），且安全性良好。

文章通讯作者是美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心Alexander Drilon博士和迈阿密大学米勒医学院Emilainao Cocco博士，第一作者是迈阿密大学米勒医学院Paolo Roa。点击文末“阅读原文”了解文章全文。

诺诚健华正加速推进zurletrectinib在中国的注册临床试验，研究已覆盖NTRK基因融合阳性成人、青少年和儿童患者。Zurletrectinib展示了良好的有效性和安全性，可以克服第一代TRK抑制剂的耐药性。

文中英文缩写：

TRK：原肌球蛋白受体激酶

NTRK：神经营养性酪氨酸受体激酶基因