Research IF=11 |上海嘉因CUT&Tag客户文章|PDAC营养缺乏微环境通过FAM60A-PPAR轴促铁死亡抵抗

2024年2月，上海交通大学、上海市肿瘤研究所聂惠贞团队等在Research杂志上发表学术论文“A Nutrient-Deficient Microenvironment Facilitates Ferroptosis Resistance via the FAM60A–PPAR Axis in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，阐明对胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma ，PDAC）中FAM60A（Family With Sequence Similarity 60 Member A）转录调控模式的新理解，以及FAM60A在铁死亡缓解和化疗耐药中的双重功能。靶向FAM60A可能能为PDAC提供一种有前途的治疗方法，同时解决PDAC高KRAS突变和肿瘤微环境营养缺乏，并预防肿瘤细胞代谢适应。

铁死亡是一种非凋亡形式的细胞死亡，是包括癌症在内的各类疾病的新兴潜在治疗靶点。但是铁死亡在胰腺癌中的作用仍知之甚少。PDAC的特点是预后不良和化疗耐药，主要是由于KRAS（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog）基因的高突变率及高密度间质引起的严重营养缺乏。多项研究已将大鼠肉瘤 (rat sarcoma ，RAS) 突变与铁死亡联系起来，提示诱导铁死亡可能是对抗致癌 RAS 肿瘤的有效策略。

FAM60A是一种与不良预后密切相关的蛋白，在PDAC和Kras^G12D/+;Trp53^R172H/+; Pdx1-Cre小鼠肿瘤组织中高表达。研究探索了FAM60A在体内外调节铁死亡、肿瘤生长和吉西他滨敏感性中的作用。研究结果表明FAM60A通过调节3种重要代谢酶即ACSL1/4和GPX4，用以保护PDAC细胞免于铁死亡。此外，研究发现YY1通过促进FAM60A转录来调节FAM60A的表达。在营养缺乏的情况下，Hippo-YY1通路在低氨基酸环境中受到限制，导致下游PPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）和ACSL1/4的抑制以及GPX4途径的激活。更重要的是，FAM60A敲低使PDAC细胞对吉西他滨治疗敏感。

文中CUT&Tag实验由上海嘉因生物协助完成。

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