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使用CYPA靶向“不可成药”靶点KRAS的分子胶筛选

KRAS 类癌分子胶筛选

爱思益普

07/23

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背景

KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因，在许多类型的人类癌症中已检测到KRAS突变，KRAS突变普遍存在于胰腺癌（95%）、CRC（40%）、NSCLC（25%），并且也存在于甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、全身性红斑狼疮、乳腺癌、肝癌等。KRAS突变型是表面没有合适的结合口袋的一类难以捉摸的靶标，因此设计了一种受天然产物启发的分子胶RMC-6236，它重塑了亲环蛋白A（CypA）的表面，为KRAS的活性状态创建了一个高亲和力和选择性的新形态，由此产生的CypA：Drug：KRAS系列三元复合物使得KRAS无法与下游的cRAF结合，从而阻止了下游激活信号传导，使得癌症细胞无法增殖，并导致多种人类癌症模型中的肿瘤消退。

实验原理

实验一：利用均相时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）方法评估KRAS-化合物-CypA形成三元复合物的能力。在正常情况下，添加Tag1-KRAS和Tag2-CypA不会产生正常的TR-FRET信号，加入有分子胶同性质的化合物会形成KRAS-化合物-CypA三元复合物，产生TR-FRET信号。

实验二：利用均相时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）方法评估化合物对KRAS-化合物-CypA三元复合物形成对于和KRAS和下游cRAF结合抑制的能力。在正常情况下，添加的Tag1-KRAS、CypA和Tag2-cRAF会产生正常的TR-FRET信号，加入有分子胶同性质的化合物会形成KRAS-化合物-CypA三元复合物，从而抑制KRAS和下游cRAF的结合，导致TR-FRET信号下降。

实验一：KRAS(ON)/CypA Ternary assay实验原理图

实验二：KRAS（ON）/CypA/cRAF binding assay实验原理图

数据展示

ICE还提供以下KRAS平台筛选服务以及蛋白纯化服务

公司介绍

北京爱思益普生物科技股份有限公司 2010年创建，致力于打造靶点驱动的药物发现生物学平台。作为创新型CRO+的探索者，爱思益普专注于以“新靶点、新方法、新技术”解决创新药从靶点发现到候选化合物确认阶段的生物学和成药性的挑战；同时，爱思益普融合临床医学和生物学的专业团队，基于对疾病生物学及药物研发逻辑的深入理解，建立药物发现“一体化”的生物学平台为客户提供综合解决方案。爱思益普关注新药研发企业对质量、效率和成本的需求，用专业的生物学技术和高效的沟通帮助客户提高新药研发的效率及成功率。

爱思益普建立的技术平台包括：

1、基于靶点的药物筛选平台：建立了超过1500种药物靶点，涵盖大多数离子通道，GPCR，激酶和非激酶靶点以及近万个实验方法，建立了从生物物理学、生物化学、细胞生物学、电生理学平台以及各种多平台和高通量筛选技术。

2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）

4、新分子平台：专注于ADC、多肽、蛋白降解、小核酸、细胞治疗等多种新分子的药物发现研究。