CR率达56.5%，超80%患者实现持久器官功能保留！特瑞普利单抗TORCH研究打破局部晚期直肠癌治疗困境

7月2日，由复旦大学附属肿瘤医院章真教授、徐烨教授牵头开展的“TORCH-短程放疗联合CAPOX和特瑞普利单抗用于局部进展期直肠癌全程新辅助治疗的随机、II期临床研究”结果发表于肿瘤领域国际顶刊Journal of Clinical Oncology，JCO（IF=42.1）。

TORCH是首个报告新型全程新辅助放化疗联合免疫治疗（iTNT）及选择性观察等待（W&W）策略用于pMMR/MSS（错配修复完整或微卫星稳定）局部晚期直肠癌（LARC）的随机临床研究。研究探索不同联合治疗模式iTNT的疗效和安全性，A组先进行短程放疗再进行特瑞普利单抗联合化疗巩固治疗，B组先进行两程特瑞普利单抗联合化疗诱导治疗再行短程放疗和免化治疗。结果表明，两种模式均获得超过50%的完全缓解率（CR），其中巩固治疗组（A组）更“高效低毒”，有望为pMMR/MSS型LARC患者器官和功能保留提供治疗新选择！

复旦大学附属肿瘤医院放疗科章真教授、大肠外科徐烨教授为本文通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院放疗科夏凡教授、王雅琪教授、申丽君教授，天津市人民医院肿瘤科王辉教授以及上海市东方医院放疗科向作林教授为共同第一作者。

来源：JCO官网

采用全程新辅助治疗(TNT)治疗LARC患者，相较于传统新辅助放化疗后进行全直肠系膜切除术（TME)和辅助化疗，可提升肿瘤退缩和减少远处转移。但是TNT治疗的病理缓解（pCR）率仍不足30%。随着直肠功能保留、避免永久性结肠造瘘的非手术治疗(NOM) 的需求不断提升，临床迫切需要探索新的方案来进一步改善肿瘤临床缓解。

以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫治疗目前已在多种恶性肿瘤治疗中取得了巨大成功。在错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)型结直肠癌中，免疫治疗临床完全缓解(cCR)率高达70-100%，但对于pMMR/MSS型结直肠癌，免疫单药治疗相对不敏感。如何提高pMMR/MSS型肠癌疗效成为当前研究热点。相关研究证据显示，放化疗联合PD-(L)1抑制剂新辅助治疗LARC，均取得了较传统放化疗更为显著的pCR率。然而，通过NOM保留直肠功能的研究较少。且放、化、免最佳联合方案尚无定论，因此本研究探索两种不同短程放疗联合化疗和免疫治疗的iTNT模式，并比较该模式下放疗与药物治疗不同联合顺序的差异。

研究设计

TORCH研究是一项前瞻性、多中心、随机II期临床研究(NCT04518280)，纳入临床II期（T3-4N0M0）或III期（T任何N1-2M0）的LARC患者（距肛门边缘≤12cm）患者，1：1随机分配至巩固治疗组（A组）或诱导治疗组（B组）。A组患者接受短程放疗(25Gy/5Fx)，之后接受6个周期的特瑞普利单抗联合卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX）治疗。B组患者接受2个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗，之后行短程放疗，再进行4个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗。两组患者在完成治疗的2-4周后，达到临床完全缓解（cCR）的患者可选择接受W&W，非cCR患者建议行全直肠系膜切除术(TME)。主要终点为CR（pCR+W&W并持续cCR）率，传统TNT模式CR率约为25%，假设iTNT后的CR率增加至40%。次要终点包括安全性、依从性、手术并发症和长期生存等。

图1. TORCH研究设计

研究结果

自2021年5月1日至2022年9月15日，共入组130例LARC患者，其中121例pMMR/MSS型患者完成治疗评估（A组62例；B组59例），纳入疗效和安全性分析。两组患者基线特征均衡，90.1%的患者为III期，80.2%的患者肿瘤距肛门边缘≤5cm。所有患者（100%）均完成了全剂量的放疗治疗。A组和B组分别有74.2%（46例）和86.4%（51例）患者完成了全部6个周期的CAPOX联合特瑞普利单抗治疗，两组患者依从性较好，无明显差异。

新辅助治疗后，近40%的患者获得非手术治疗机会，保留器官功能潜力显现

所有患者接受iTNT治疗后，48例（39.7%）达到cCR，其中A组27例(43.5%)、B组21例(35.6%)，因此这48例患者均建议给予W&W。两组各有16例患者进入W&W，其余患者均接受手术。
74例患者接受手术（A组40例，B组34例），37例（50%）达到pCR/TRG0，11例为TRG 1，26例为TRG 2-3。其中，A组和B组分别有72.5%（29例）和82.4%（28例）的患者行括约肌保留手术。

undefined

图2. 治疗流程图

研究达到主要终点，总体CR率超50%，其中A组（巩固治疗组）CR率高达56.5%

中位随访时间19个月，A组患者CR率达56.5%（15例cCR+20例pCR），B组患者CR率达54.2%（15例cCR+17例pCR），均达到主要终点，两组CR率差异无统计学意义（P=0.807）。
A组患者在新辅助治疗结束时cCR率更高（43.5% v 35.6%）。

表1. 总体疗效

两组肿瘤病理退缩情况良好，MPR率分别为67.5%和70.6%

两组接受手术治疗的患者肿瘤病理退缩情况较好，A组和B组分别有67.5%和70.6%的患者获得主要病理学缓解（MPR，残留肿瘤细胞小于10%）。

undefined

图3. 病理学肿瘤退缩情况

整体安全性良好，超80%的患者实现持久器官功能保留

安全性方面，新辅助治疗期间，整体安全性良好，主要的3-4级AE为血小板减少（A组24.2%，B组33.9%）和中性粒细胞减少（A组11.3%，B组5.1%）。术后并发症方面，A组和B组分别仅有2例和1例患者发生3-4级并发症，无显著差异。截至随访结束时，A组有82.3%（51例）患者、B组有86.4%（51例）的患者实现肛门括约肌保留。

综上，TORCH方案（短程放疗联合CAPOX和特瑞普利单抗的iTNT模式）治疗LARC患者可获得超50%的CR率，且安全性可控，有望为中低位直肠癌患者提高疗效和器官保留提供潜在治疗新选择。此外，短程放疗联合巩固免疫化疗的方案显示出更好的疗效和安全性。

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获得批准，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。

2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。2023年11月和2024年1月，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请，其中TGA授予1项孤儿药资格认定，HSA授予1项优先审评认定。