尧唐生物体内基因编辑药物YOLT-201一期临床研究完成首例患者入组

YOLT-201是尧唐生物自主研发的新一代体内基因编辑药物，通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，在人肝脏中实现高效特异的转甲状腺素蛋白（TTR）靶基因编辑，以永久性降低血液中的TTR蛋白水平，有望实现转甲状腺素蛋白淀粉样变（Transthyretin Amyloidosis, ATTR）的终身治疗，包括转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）。YOLT-201在前期开展的由研究者发起的临床试验（IIT）中，取得了优异的初步临床数据。

2024年3月1日，尧唐生物宣布，中国国家药品管理局药品审评中心（CDE）批准了YOLT-201的临床试验申请（IND），这也是国内首个采用脂质纳米颗粒（LNP）介导的体内基因编辑药物获得临床试验批准。

YOLT-201 I期临床研究于北京协和医院、浙江大学医学院附属第一医院、中南大学湘雅二医院三家研究中心开展，由北京协和医院完成首例受试者给药。该临床试验设计分为两个部分，剂量递增、剂量扩展。第一阶段是单臂、开放性、单剂量递增试验，其主要研究目的是评估YOLT-201的最佳生物学剂量（OBD）。第二阶段为开放、单次给药、剂量扩展试验，以评估YOLT-201的在OBD下的安全性及初步有效性。

此次临床试验将在全国范围内招募符合条件的ATTR患者。首例入组成功的患者已于2024年6月28日进行首剂量给药。给药后2周内，该受试者安全状况良好，未观察到明显的药物相关不良事件。

YT-YOLT-201-101是一项多中心、开放标签、单次给药的Ⅰ/IIa期临床研究，评价YOLT-201在转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）患者中的安全性、耐受性、药代动力学及药效学指标。本试验分为两个阶段，第一阶段为开放、单次给药、剂量递增试验，以确定YOLT-201的最佳生物学剂量（OBD）；第二阶段为开放、单次给药、剂量扩展试验，以初步评估YOLT-201的在OBD下的安全性及初步有效性。

YOLT-201注射液药物采用可电离脂质体等多种脂质组分为主要辅料包裹mRNA和sgRNA，形成脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP），药物经静脉注射进入人体后，血浆中的ApoE蛋白结合在LNP颗粒表面，肝脏细胞表达的LDLR受体能识别ApoE蛋白并将LNP胞吞进细胞质中形成内涵体（endosome），由于内涵体中pH值的降低促进可电离脂质与内涵体膜发生静电作用后破坏膜结构，从而释放mRNA和sgRNA。mRNA在细胞质中与细胞的核糖体结合并翻译出基因编辑器蛋白，该蛋白与sgRNA结合并进入细胞核。sgRNA将基因编辑器特异性定位到靶基因TTR序列上，随后基因编辑器蛋白将目标基因TTR上的序列修改并导致该基因被沉默，从而中止了对身体有害的TTR蛋白的生成，有望实现“一次给药，彻底治疗”ATTR疾病的目标。

尧唐生物是一家以创新为驱动，专注于开发基于mRNA-LNP递送的体内基因编辑药物的高科技生物医药公司。尧唐生物成立于2021年，依托多个技术创新平台，成功发掘和进化了新一代基因编辑器YolCasTM和碱基编辑器YolBE®，获得了具有自主知识产权的新型脂质纳米颗粒（LNP），实现了更高效率的体内递送。公司已经建立了上海总部研发中心和GMP生产基地，拥有先进的mRNA-LNP生产工艺及完善的体内基因编辑药物生产和质量控制平台。尧唐生物自主研发的首个产品管线YOLT-201的临床试验已于今年三月获得国家药监局批准，今年六月成功完成首例患者入组，标志着国内首个LNP介导的体内基因编辑药物进入注册临床阶段。同时，基因编辑治疗家族性高胆固醇血症（FH）项目已成功开展了研究者发起的临床研究，初步取得了优异的临床效果。