【2024 ASH】七连冠！耐立克携多项研究第七次入选，其中1项获口头报告

Olverembatinib as Second-Line (2L) Therapy in Patients (pts) with Chronic Phase-Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML)

奥雷巴替尼用于慢性期慢性髓细胞白血病（CP-CML）患者的二线治疗

展示形式：口头报告

摘要编号：480

分会场：632. 慢性髓细胞白血病：新型药物的临床应用

报告时间：

2024年12月8日，星期日，上午9:30 - 11:00（美国西部时间）

2024年12月9日，星期一，凌晨1:30 – 3:30（北京时间）

第一作者：武汉协和医院 黎纬明教授

核心要点：

研究背景：奥雷巴替尼是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在耐药和（或）不耐受至少2种TKI或伴有T315I突变的CML患者中显示出突出的疗效和良好的安全性。本研究旨在评估奥雷巴替尼二线治疗无T315I突变的CP-CML患者的疗效和安全性。

研究介绍：这是一项针对既往使用过一种TKI治疗后耐药或不耐受（包括伊马替尼、氟马替尼、尼洛替尼及达沙替尼等）的CML-CP患者的开放性、单臂、多中心临床研究，旨在评估隔日口服40mg奥雷巴替尼在一种TKI治疗耐药/不耐受的非T315I 突变CML-CP患者中的疗效、安全性及患者生活质量。

入组患者和研究方法：截至2024年7月29日，共入组非T315I 突变的CML-CP 患者42例。奥雷巴替尼采用隔日给药（QOD）的方式，28天为一个周期。

疗效数据：

• 截至2024年7月29日，33例（78.6%）患者接受了至少1次疗效评估，28例（66.7%）接受了至少2次疗效评估，23例（54.8%）接受了至少3次疗效评估。3例患者尚未进行首次疗效评估。

• 至截止日期，75.0%（24/32）的患者获完全细胞遗传学反应（CCyR），40.6%（13/32）获主要分子学反应（MMR）。第6、9、12、18个周期评估的CCyR率和MMR率分别为53.4%和28.6%、64.8%和32.5%、69.1%和32.5%、77.7%和43.9%，提示疗效随用药时间延长而改善。

• 在32例疗效可评估的患者中，有23例曾以第二代TKI作为一线治疗，其中19例（82.68%）获CCyR，10例（43.5%）获MMR；在既往接受伊马替尼治疗的9例患者中，5例获CCyR（55.6%)，3例获MMR（33.3%）。

  
  

安全性数据：中位（区间）治疗时间16.0（1 ~ 18）个月。共有37例（88.1%）患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中19例（45.2%）发生了≥3级TRAEs，5例（11.9%）发生了与奥雷巴替尼相关的严重不良事件（SAEs）。非血液学TRAEs包括皮肤色素沉着（38.1%）、高尿酸血症（23.8%）和肌酸磷酸激酶升高（21.4%）。TRAE多为1 ~ 2级。≥3级血液学不良反应包括血小板减少（38.1%）、中性粒细胞减少（21.4%）和贫血（7.1%）。与奥雷巴替尼可能相关的任何级别心血管事件包括高血压（4.8%）和房性心动过速（2.4%），所有这些事件均为1级或2级。奥雷巴替尼相关SAEs包括血小板计数减少（7.1%）、贫血、骨髓抑制和发热（各2.4%）。无死亡报告。

结论：奥雷巴替尼可能为二线CP-CML患者提供一种安全有效的治疗选择，尤其是对于一线使用二代 TKIs治疗失败的患者。

Olverembatinib (HQP1351) Overcomes Resistance/Intolerance to Asciminib and Ponatinib in Patients (pts) with Heavily Pretreated Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP CML): A 1.5-Year Follow-up Update with Comprehensive Exposure-Response (E-R) Analyses

奥雷巴替尼（HQP1351）可克服经深度治疗的慢性期慢性髓细胞白血病（CP CML）患者对Asciminib和Ponatinib的耐药/不耐受：来自1.5年随访的最新数据及综合暴露-反应（E-R）分析

展示形式：壁报展示

摘要编号：3151

分会场：632. 慢性髓细胞白血病：临床及流行病学研究：壁报展示II

报告时间：

2024年12月8日，星期日，下午6:00 - 8:00（美国西部时间）

2024年12月9日，星期一，上午10:00 - 12:00（北京时间）

第一作者：MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center） Elias Jabbour教授

核心要点：

研究介绍：对第三代（3G）TKI Ponatinib和/或Asciminib（一种特异性靶向ABL 肉豆蔻酰 （STAMP）的抑制剂）耐药/不耐受的CP-CML患者亟需新的治疗选择。奥雷巴替尼是一种耐受性良好的TKI，具有克服其他TKI耐药的潜力，本次更新介绍了奥雷巴替尼在反复经治的CP-CML患者中的疗效和安全性数据。

入组患者和研究方法：

• 入组条件为既往接受过≥2种TKIs和/或一种STAMP抑制剂治疗、入组时器官功能良好、且既往治疗未达到MMR的成人CP-CML患者。

• 截至2024年7月28日，共有67例CP-CML患者入组，中位（范围）随访时间为74.3（0.1-217.1）周；中位（范围）年龄为50（21-80）岁；其中38 （56.7%）例患者为男性。

• 这些患者被随机分配到奥雷巴替尼治疗组，隔天口服一次(QOD)，28天为一个周期，剂量为30,40或50mg。同时根据T315I突变状态进行分层，并进行全面的E-R分析。

疗效数据：

• 共60例患者疗效可评估，所有患者均为基线时无疗效。其中35例（58.3%）患者入组治疗后达到CCyR，29/64（45.3%）例达到MMR。12个月时，整体MMR率为61.4%（27/44），其中T315I突变患者的CCyR率为66.7%，而没有T315I突变患者的CCyR率为54.8%，MMR率分别为50.0%和43.5%。

• 在28例Ponatinib治疗失败的细胞遗传学反应可评估的CP-CML患者中，有15例（53.6%）达到CCyR，23例既往Ponatinib耐药患者的CCyR率为52.2%（12/23），4例既往Ponatinib不耐受患者的CCyR率为75.0%（3/4）。30例先前接受过Ponatinib治疗的分子学缓解可评估患者中，共有40.0%（12/30）达到MMR，其中23例既往Ponatinib耐药患者的MMR率为47.8%（11/23），既往6例Ponatinib不耐受患者的MMR率为16.7%（1/6）, 所有患者均为基线时无疗效。

• 在Asciminib治疗失败的可评估患者中，37.5%（6/16）达到CCyR，30%（6/20）达到MMR，其中既往Asciminib耐药的患者的CCyR率为30.8%（4/13）、MMR率为26.7%（4/15）；既往Asciminib不耐受患者的CCyR率为50.0%（1/2 )，MMR率为25.0%（1/4) ，所有患者均为基线时无疗效。

• 先前同时接受过Ponatinib和Asciminib治疗患者的CCyR率和MMR率分别为30%和25%，所有患者均为基线时无疗效。

安全性数据：在66例患者中，62（93.9%）例报告了任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中44（66.7%）例经历了≥3级的TEAEs。共60（90.9%）例报告了任何级别的与治疗相关的不良事件（TRAEs），常见TRAEs（发生率≥20%）为肌酸激酶升高（37.9%）、血小板减少（24.2%）和谷丙转氨酶升高（22.7%）。

结论：奥雷巴替尼耐受性良好，在反复经治的CP-CML患者中显示出显著而持久的抗白血病活性。目前注册III期研究正在招募中。

Safety and Efficacy of Olverembatinib (HQP1351) Combined with Lisaftoclax (APG-2575) in Children and Adolescents with Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R Ph+ ALL): First Report from a Phase 1 Study

奥雷巴替尼（HQP1351）联合Lisaftoclax（APG-2575）治疗复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（R/R Ph+ ALL）儿童及青少年患者的安全性和疗效：一项I期临床研究的首次报告。

展示形式：壁报展示

摘要编号：1443

分会场：613. 急性淋巴细胞白血病：同种移植以外的疗法：壁报展示I

报告时间：

2024年12月7日，星期六，下午5:30 - 7:30（美国西部时间）

2024年12月8日，星期日，上午9:30 - 11:30（北京时间）

第一作者：中国医学科学院血液病医院 张婧嫽教授

核心要点：

研究背景：奥雷巴替尼是新型三代TKI，具有良好耐受性，并在已接受深度治疗的CP-CML患者中（无论是否有T315I突变）表现出强大且持久的抗白血病活性。Lisaftoclax是一种新型Bcl-2抑制剂，在多种血液恶性肿瘤中显示出抗肿瘤效果。目前，R/R Ph+ ALL儿童患者尚无有效治疗选择。本研究旨在探索奥雷巴替尼单药或联合Lisaftoclax在R/R Ph+ ALL儿童患者中的安全性、有效性及药代动力学（PK）特征。

研究方法：

• 这是一项开放标签的Ib期研究，入组的为年龄小于18岁的R/R Ph+ ALL儿童患者，这些患者对至少一种TKI耐药或不耐受（如果患者携带T315I突变，则不考虑既往TKI使用情况）。患者需具备足够的Karnofsky/Lansky功能状态评分和器官功能。患有与Ph+ ALL无关的症状性中枢神经系统疾病或显著出血的患者被排除在外。

• 奥雷巴替尼以成人等效剂量（AED）40 mg口服，隔日一次，持续2周（第1-14天）。然后同剂量的奥雷巴替尼联合Lisaftoclax，后者的指定剂量为200/400/600 mg（AED），每日一次（QD），第13-42天（第13-15天需3天剂量递增）。地塞米松以6 mg/m²/天的剂量从第15-42天每日口服一次。主要终点包括奥雷巴替尼单药/联合APG-2575的安全性评估、总反应率（ORR）、可测量的残留疾病（MRD）阴性率、以及PK特征。

入组情况：从2022年9月至2024年6月，共入组了10例患者。中位年龄（范围）为13.0（11-15）岁，其中6例为男性。中位体重（范围）为49.85（35.9-86.0）kg。9例（90.0%）患儿表达p190转录本；1例（10.0%）表达p210转录本。基线时，3例患儿携带BCR-ABL1突变，包括2例T315I突变和1例F317L突变。1例患儿因在第1疗程第1天（C1D1）发生癫痫而退出试验，9例患儿被纳入3+3剂量递增模型：每组（A、B和C组）各3例患儿，分别接受200、400和600 mg（AED）指定剂量的Lisaftoclax。这些患儿完成了42天的治疗，并接受了主要终点评估。

疗效数据：在6例形态学反应可评估的患儿中，在奥雷巴替尼单药治疗结束时（EOM），2例达到CR伴不完全血细胞恢复（CRi），2例达到部分缓解（PR），ORR为66.7%；在奥雷巴替尼和Lisaftoclax联合治疗结束时（EOC），5例（83.3%）达到完全缓解（CR）；在7例分子学可评估的患儿中，有5（71.4%）例达到了MRD阴性，其中1例在EOM达到，4例在EOC达到。

安全性数据：10例患儿中有6例经历了≥ 3级的血液学治疗期间出现的不良事件，包括贫血（3/10）、中性粒细胞减少（7/10）和血小板减少（3/10）；1例患儿因3级丙氨酸氨基转移酶升高而停止治疗，另1例患儿在第1疗程第1天（C1D1）发生癫痫并退出试验。

PK：初步PK分析显示，奥雷巴替尼和Lisaftoclax在儿童和成人中具有相似的PK特征和可比的药物暴露，经过多次给药后未见显著蓄积。且奥雷巴替尼和Lisaftoclax之间未观察到药物相互作用。

结论：初步数据表明，奥雷巴替尼联合Lisaftoclax为R/R Ph+ ALL患儿提供了一种安全且有效的治疗选择。该方案在无需强化疗或免疫治疗的情况下，实现了83.3%的CR率和71.4%的MRD转阴率。目前，该研究正处于剂量扩展阶段。