《爱求索》-靶向WRN药物临床前药效研究，前景一片蓝海

MSI（微卫星不稳定性）是由错配修复受损或缺陷导致的、出现新的微卫星等位基因的现象，它的发生可以导致肿瘤细胞基因组进一步紊乱和突变，从而促进恶性肿瘤的发生发展，是公认的重要致癌途径之一[1]。MSI存在于20多种不同类型的癌症中，全球每年确诊数十万例，最常见的是结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌[2]。

WRN（Werner解旋酶）是MSI-H（微卫星不稳定性高）肿瘤细胞中一个具有特异性的新型靶点，WRN解旋酶活性的丧失在MSI细胞中与合成致死作用的激活有关。研究表明，WRN的缺失可以导致MSI-H肿瘤细胞经历细胞周期停滞、基因组不稳定性和细胞凋亡，最终促使肿瘤细胞死亡。这些发现促使WRN成为一个有潜力的治疗靶点，尤其是对于那些对现有治疗策略无效的肿瘤。WRN抑制剂，如VVD-133214和HRO761，已在临床前模型中显示对MSI-H肿瘤的特异性抑制效果，为现有治疗无效的患者提供了新希望。

HCT116和SW48是较为代表性的研究WRN靶点的肿瘤细胞，通过建立HCT116和SW48小鼠异种移植物肿瘤模型可以评价各药物的体内治疗效果。

目前爱思益普对于肿瘤药效模型有成熟的细胞质量监测，用于评估细胞和模型质量。

图1：HCT116和SW48体外数据：A. 接种前HCT116和SW48细胞照片；B. HCT116和SW48细胞倍增时间曲线

在携带WRN靶点的HCT116和SW48的肿瘤异种移植小鼠模型中，我们设立阳药组 (Positive Control-20 mpk)，通过肿瘤体积变化、小鼠体重变化和瘤重等，计算TGI (%)、T/C (%) 和RTV等结果，结果显示，Positive Control (20 mg/kg) 能够显现出一定的抗肿瘤活性。

目前爱思益普使用HCT116和SW48模型已为药企及科研单位提供服务，为客户提供良好稳定的模型数据。

图2：HCT116和SW48体内数据：A. 给药测试后的肿瘤体积变化情况；B. 给药测试后的体重变化情况；C. TGI (%) 、T/C (%) 和p值 

公开资料显示，全球目前还没有直接靶向人类DNA或RNA解旋酶的获批药物，但有十几款WRN抑制剂处在研发阶段，其中进展最快的是诺华的HRO761和拜耳的VVD-133214（RO7589831），已进入临床阶段。

HRO761是一款非共价别构WRN抑制剂，可在D1和D2解旋酶结构域的界面上变构结合，从而将WRN锁定在非活性构象中，以剂量依赖的方式诱导WRN降解。在荷瘤小鼠的体内研究中，每日口服一次20 mg/kg的HRO761可导致肿瘤生长停滞。2024年1月，HRO761在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷型实体瘤。此外，HRO761在美国、韩国、日本等地也开展了1期临床研究，评估其单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康，用于MSI-H或错配修复缺陷肿瘤的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。

VVD-133214是一款WRN共价变构抑制剂，能够选择性地与WRN上的C727位点结合，通过共价抑制WRN来驱动MSI-H肿瘤细胞的合成致死性。在荷瘤小鼠的体内研究中，每天一次口服5 mg/kg或更高剂量的VVD-133214，即可导致肿瘤内接近完全（95%）的靶点结合。2023年，VVD-133214已获FDA批准开展1期临床试验，评估其单药治疗MSI和/或缺陷错配修复晚期实体瘤的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。

以上成果说明，针对WRN的药物在MSI-H肿瘤治疗中有巨大潜力。

表1：WRN靶向药物参考数据[5] [6]

表2：全球药企在研WRN靶向药物及研发阶段

参考文献

爱思益普建立的技术平台包括：

1、基于靶点的药物筛选平台：建立了超过1500种药物靶点，涵盖大多数离子通道，GPCR，激酶和非激酶靶点以及近万个实验方法，建立了从生物物理学、生物化学、细胞生物学、电生理学平台以及各种多平台和高通量筛选技术。

2、体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤、免疫、心血管、中枢神经系统、代谢基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3、早期成药性筛选评价平台：包括药物发现阶段ADME和PK研究，以及药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）