近日，2024年CSCO学术年会在厦门盛大召开，复旦大学附属中山医院史颖弘教授在本届会议上首次口头报告了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的III期HEPATORCH研究结果。结果显示，研究达到“双终点阳性”——中位无进展生存期（PFS，基于独立影像评估）为5.8个月，中位总生存期（OS）为20.0个月，有望成为晚期HCC一线治疗新选择。
HEPATORCH研究是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的注册III期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究由中国科学院院士、复旦大学附属中山医院樊嘉教授担任主要研究者，在中国大陆、中国台湾和新加坡的57家研究中心开展。2024年6月，研究宣布达到双终点阳性结果。2024年7月，基于HEPATORCH研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性HCC患者一线治疗的新适应症上市申请。本届CSCO大会上公布了研究详细数据：
与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长PFS和OS，两组中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913；P=0.0086)；两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987；P=0.0394）。
PFS和OS亚组分析显示，各亚组的PFS和OS获益与总体人群一致。
此外，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组客观缓解率（ORR）较索拉非尼组显著提高，两组ORR分别为25.3% vs. 6.1%。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在晚期HCC患者中的安全性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号。
史颖弘教授在2024 CSCO大会上报告HEPATORCH研究结果
肝癌是全球最常见的主要癌症类型之一，2022年我国新发原发性肝癌病例数达36.8万，死亡病例数达31.7万，发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别居第4位和第2位，分别占全球例数的42.4%和41.7%1。约90%原发性肝癌为HCC2。近年来，包括HCC在内的多个瘤种的研究表明，程序性死亡蛋白(配体)1 [PD-(L)1]抑制剂与抗血管生成药物（靶向治疗）联合使用可增强患者对免疫治疗的反应，具有协同效应。对于晚期HCC的一线治疗，尽管已有多个PD-(L)1抑制剂联合抗血管生成药物获批，但既往研究结果不一致，多项靶免联合治疗III期研究折戟。此外，由于HCC的高发病率和死亡率以及欧美与亚太地区的HCC具有高度异质性，故我国HCC仍存在巨大未满足的临床需求。此前，发表在国际著名肿瘤学期刊《临床肿瘤研究》(Clinical Cancer Research）的II期研究结果显示3，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC的ORR为31.5%，中位PFS达8.5个月，12个月OS率为77.3%，且安全性良好（点击查看详细报道）。为进一步验证该联合疗法的疗效和安全性，研究者开展了该项亚太区多中心III期临床研究。
HEPATORCH研究（NCT04723004）是一项多中心、随机、开放、阳性药对照的III期临床研究，纳入既往未接受过任何系统治疗的不可切除或转移性HCC患者，以1：1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，iv，Q3W）或索拉非尼（400 mg，PO，BID）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点是独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的PFS和OS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、疾病控制率(DCR）、至疾病进展时间（TTP）、缓解持续时间(DOR）和安全性等。
2020年11月至2022年1月，共入组326例患者，随机分配至特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组（n=162）或索拉非尼组（n=164）。总体中位年龄为56.0岁，男性占比86.5%。47.2%的患者甲胎蛋白水平≥400 ng/mL，89.9%的患者感染了乙型肝炎病毒。BCLC分期为C期的患者占比78.5%，伴大血管侵犯与肝外转移的患者比例分别为36.5%和51.8%。两组患者基线特征基本均衡。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显著延长PFS，中位PFS达5.8个月
截至2022年8月10日，中位随访时间为9.4个月。PFS主要分析结果显示，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗显著延长PFS（中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月），疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913），P=0.0086（图1）。
图1. PFS分析（IRC根据RECIST v1.1标准评估）
PFS亚组分析显示，各亚组的PFS获益与总体获益一致。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显著延长OS，中位OS达20.0个月
截至2024年5月31日，中位随访时间为16.4个月。OS最终分析结果显示，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗显著延长OS，两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987），P=0.0394（图2）。
图2. OS分析
OS亚组分析显示，各亚组的OS获益与总体获益一致。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC显著提高患者ORR达25.3%
与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗，显著提高ORR，两组IRC根据RECIST v1.1标准评估的ORR分别为25.3% vs. 6.1%，根据mRECIST标准评估的ORR分别为32.1% vs. 7.9%（表1）。
表1. IRC评估的其他疗效结果
安全性方面，联合疗法总体安全性良好，未发现新的安全信号
截至2024年5月31日，特瑞普利单抗和贝伐珠单抗的中位用药时间分别为29.9周和26.6周，索拉非尼的中位用药时间为15.1周。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗安全性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号。两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）、因治疗期间出现的不良事件（TEAE）导致永久停药和导致死亡的TRAE的发生率分别为45.7% vs. 52.4%、13.0% vs. 12.2%和1.2% vs. 0.6%。最常见的TRAE（任意一组发生率≥15%）如图3所示。
图3. 常见TRAE（任意一组发生率≥15%）
综上，研究者认为，在晚期一线HCC患者中，相较于索拉非尼，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗能够显著延长PFS和OS，同时提高ORR，且安全性良好。因此，作为晚期HCC靶免联合治疗的多中心注册III期临床试验，HEPATORCH研究的阳性结果充分支持特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗成为晚期HCC一线治疗的新方案。
参考文献：
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
Nat Rev Dis Primers 2021; 7(1):6
Clin Cancer Res. 2024 Jul 15;30(14):2937-2944.
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