2024 ESMO｜高缓解，长生存！维迪西妥单抗一线治疗mUC中位OS 33.1个月，ORR 75%，HER2表达全人群获益

2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展。随着我国泌尿肿瘤领域相关研究的不断发展，越来越多的中国研究亮相国际舞台。其中，中国原研抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗联合免疫治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)的两项研究——RC48-C014研究和RC48-G001研究Cohort C数据重磅公布（摘要号：1979P，1967MO），引发全球学者热烈讨论。值此契机，医脉通特邀北京大学肿瘤医院郭军教授和盛锡楠教授为我们解读这两项研究，并探讨相关结果对尿路上皮癌（UC）临床实践的影响以及未来的探索方向。

在本次ESMO大会上，我们报告了RC48-C014研究的更新数据，本项研究并未对患者进行HER2表达水平的筛选，HER2 IHC 0/1+/2+/3+的患者均被纳入了研究。令人欣喜的是，维迪西妥单抗联合免疫在HER2表达全人群（IHC 1+/2+/3+）中展现了一致的获益，甚至在HER2表达为0的患者中，维迪西妥单抗联合免疫依然能够达到33.3%的ORR，这一发现既出乎意料，又在情理之中，突显了维迪西妥单抗的治疗价值。

国内对于ADC联合免疫治疗晚期UC的研究几乎与国际同期迈进，早在三年前的ASCO年会上，我们就首次披露了RC48-C014研究的初步结果，本次ESMO大会上又更新了长期随访结果。近三年随访数据显示，维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期UC的ORR达75%，中位OS达33.1个月，这是迄今为止晚期UC一线治疗领域报道的最高ORR和最长OS数据。在RC48-C014研究的基础上，我们又开展了首个大型III期随机对照临床试验RC48-C016研究，旨在评估维迪西妥单抗联合免疫对比化疗在晚期UC一线治疗中的疗效与安全性。目前该研究已经完成全部入组，正在随访中，初步结果令人欣喜。目前中国临床肿瘤学会尿路上皮癌（CSCO-UC）诊疗指南中，晚期一线治疗推荐仍以化疗为主，相信明年RC48-C016研究最终结果公布将为未来的UC抗HER2治疗策略提供坚实依据，维迪西妥单抗联合免疫必将改变我国UC领域治疗格局，成为晚期一线治疗的首选方案，进而深刻影响和改变中国临床实践。

今年ESMO大会上，我们欣喜地见证了抗HER2 ADC治疗在UC领域取得的重大突破。自2016年我们在国内启动抗HER2 ADC治疗的研究以来，至今已有近8年的历程。在此期间，我们开展了大量的研究工作，其中包括两年前启动的维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期UC的RC48-C014研究。从最终的生存随访数据来看，尽管研究入组的41例患者中有16例是二线患者，全人群的ORR仍然高达75%，一线患者的ORR更是高达79.2%，中位OS达33.1个月，这一结果优于去年ESMO大会上公布的EV-302研究数据。值得一提的是，这也是抗HER2 ADC联合免疫治疗在UC领域首次公布的长期随访数据，具有重要的里程碑意义。

维迪西妥单抗联合免疫的疗效在欧美人群中是否存在差异？今年ESMO大会上来自美国的M.Galsky教授报告了RC48-G001研究Cohort C的结果。该研究共纳入20例患者，评估了维迪西妥单抗联合免疫在既往未经治疗的HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）的UC患者的疗效。结果显示，ORR同样达到了75%，其中完全缓解率（CR）高达35%。这一结果不仅证实了维迪西妥单抗在西方人群中的疗效，也进一步佐证了中国方案中国策略的合理性以及研究结果的可重复性。随着这一数据的公布，维迪西妥单抗联合免疫用于HER2有表达（IHC 1+/2+/3+）的UC患者的治疗策略将受到更多国际关注，有望推动更多相关临床研究的开展，增强国内同道对中国原研药物及临床研究水平的信心。

ADC是近年来晚期UC药物治疗领域的研究热点，也是未来有望改变临床实践的重要方向。ADC药物在国内外UC诊疗指南的晚期一线和后线治疗推荐中均占据着重要地位，不仅如此，对于ADC的临床探索正逐步前移至新辅助、围术期等治疗阶段。多种ADC药物已在国内获批，针对新靶点的ADC药物也在持续研发中，取得了可喜的初步结果。但随着越来越多的ADC药物在国内可及，临床医生往往也面临着药物选择的困惑。对此，毫无疑问我们应首先基于临床研究数据来进行选择。从现有的临床数据来看，Trop2靶点的ADC药物相较其他靶点似乎处于疗效相对劣势的地位。其次，靶点分子的检测是ADC药物重要的选择因素，过去我们认为维恩妥尤单抗是一个无需进行靶点检测的药物，然而今年ESMO大会关于EV-302研究的分层数据显示，Nectin4低表达患者在疗效数据上还是略差于高表达患者。同时维迪西妥单抗的多项临床研究也证实了HER2表达越高，疗效越好。因此，靶点检测将成为ADC药物选择的重要考量因素，若患者Nectin4低表达而HER2高表达，那么毫无疑问应当首选抗HER2 ADC药物如维迪西妥单抗；若两者均为高表达，则需要综合考虑药物的可及性和经济性来做出选择。HER2检测已成为国内UC领域的常规医疗工作，随着更多需要进行靶点检测的ADC药物可及，不同的靶点都应考虑进行检测以支持制定治疗决策。综上，在未来ADC药物的选择中，临床研究数据、靶点的表达水平、药物的可及性和经济性将是核心的考量因素。

维迪西妥单抗是我国最早获批用于治疗UC的ADC药物，不仅在晚期治疗中展现出卓越的疗效，还在新辅助治疗领域表现出了显著的应用潜力。因此，未来除了晚期UC，我们还需要关注ADC药物在新辅助治疗阶段的研究探索和应用。

在今年6月的ASCO大会上，我们报道了维迪西妥单抗联合免疫用于新辅助治疗的RC48-C017研究数据，结果显示，联合方案治疗的患者病理部分缓解率（pPR）达74.2%，病理完全缓解率（pCR）达61.3%，这意味着近2/3的患者在治疗完成后的病理检查中未发现残留的肿瘤组织。这一结果引发了我们对未来治疗模式的深入思考。随着新辅助治疗的发展，手术在UC治疗中的地位可能会逐渐下降，甚至在未来，部分患者在接受新辅助治疗后，可能无需再进行手术转而成功实现保留膀胱，也能获得比现有的“先手术后辅助”这一治疗模式更好的效果。这不仅简化了治疗流程，还提升了治疗效果和患者生活质量，使患者获益最大化。期待未来UC领域能够涌现出更多有效的治疗手段和先进的治疗理念，造福更多患者。

随着国内外对抗HER2 ADC药物研究的不断深入，我们发现仍有一些疑问亟待探索。首先，HER2表达在原发灶和转移灶之间、不同脏器之间可能存在差异，因此我们需要明确HER2表达的异质性，以便更准确地评估HER2表达水平，进而指导治疗决策。其次，在疗效探索方面，RC48-C017研究已经证实了维迪西妥单抗在新辅助治疗的获益，超过60%的患者达到了pCR，未来我们可以进一步探索其在保膀胱治疗中的应用价值。同时，ADC药物与免疫治疗的联合疗法已经展现出良好的效果，未来我们还可以验证多种ADC联合用药是否能够进一步提升疗效。此外，随着ADC药物种类的不断增加，如何合理地排兵布阵、序贯治疗也是一个重要的研究方向。随着以维迪西妥单抗为代表的ADC药物在UC治疗中的价值日益凸显，相关研究工作也在不断开展。未来的研究方向将更加多元化，必将进一步拓展和优化ADC的临床应用，从而惠及更多UC患者。