2024 ESMO | 中外大咖聚焦DB-12研究，共话T-DXd如何引领乳腺癌脑转移治疗临床实践改变

HER2 乳腺癌脑转移治疗 T-DXd

ADC Academy Online

09/22

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2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经圆满落幕，在为期5天的学术盛宴中，大会披露了众多乳腺癌领域的前沿进展和重磅研究结果。其中，聚焦HER2阳性乳腺癌脑转移（BM）治疗难题的DESTINY-Breast12（DB-12）研究在会议首日惊艳登场，且研究结果同期发表于国际顶级医学期刊《Nature medecine》杂志（IF 58.7）^1,2。该研究此次公布的结果显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）在伴或不伴BM的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌（mBC）患者中均取得了卓越疗效，且安全性良好^1,2，为BM患者带来了新的希望曙光。值此之际，DB-12研究主要研究者、德国慕尼黑大学附属医院Nadia Harbeck教授，中山大学附属肿瘤医院王树森教授以及汕头大学医学院附属肿瘤医院曾德教授进行中外圆桌讨论，围绕DB-12研究进行全方位深度解读与点评，以及探讨HER2阳性乳腺癌BM治疗策略的优化及未来发展。

Part 1

DB-12研究重磅公布：T-DXd展现持久的全身和颅内抗肿瘤活性

在临床中，乳腺癌BM患者的治疗仍然是一个具有挑战性的难题。在此次ESMO会议中，DB-12研究首次展示了T-DXd这一新型ADC治疗BM患者的大型前瞻性研究结果，受到了大家的广泛关注。作为研究PI，您如何看待DB-12研究的设计和主要结果？

Nadia Harbeck教授

DB-12研究是今年ESMO大会上mBC口头报告环节的亮点之一，这项研究因其提供了最新的BM治疗临床数据而备受瞩目。我们共招募了约500例既往接受过≤2线治疗的HER2阳性mBC患者，其中超过半数患者在基线时存在BM。研究主要终点包括BM队列的无进展生存期（PFS）及非BM队列的客观缓解率（ORR）¹。

图1 DB-12研究设计

结果显示，BM队列mPFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率与之相当，达到58.9%，意味着T-DXd全身和颅内疗效非常接近；非BM队列的ORR为62.7%；两个队列12个月总生存期（OS）率也高达90%左右¹。

图2-3 BM及非BM队列主要终点

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另外，T-DXd在整个BM队列，包括稳定性BM及活动性BM患者中均显示出持久的全身和颅内临床活性¹，这表明T-DXd可作为BM患者系统治疗的首选药物。更加值得关注的是，T-DXd在活动性BM患者中展现了较高的颅内缓解率，在未经治疗的活动性BM亚组中，CNS ORR可达80%以上^1,2。这些数据与之前TUXEDO-1研究数据（活动性BM患者颅内缓解率达73.3%）3相呼应，显示出T-DXd对于活动性BM患者的治疗潜力。

图4 BM队列的CNS ORR

在安全性方面，T-DXd并未出现新的安全性信号。总体而言，我认为这项研究的结果非常有趣且意义重大，有望改变现有的指南和临床实践。

Part 2

研究进展下的思考：HER2阳性乳腺癌BM患者治疗决策

目前对于HER2阳性乳腺癌BM患者的药物治疗，有多种选择，包括T-DXd、TKI、抗HER2单抗等。未来您在临床中会怎么做药物选择，考虑因素有哪些？

王树森教授

既往临床数据证实了TKI类药物在BM患者中具有良好的疗效^4,5。而现在，最新的DB-12研究数据表明，ADC药物T-DXd在BM患者中同样显示出良好的有效性，即使仅进行系统治疗，在患者中仍观察到了较高的ORR¹。所以在临床实践中，我们的治疗选择将会越来越多，对于那些未经治疗的活动性BM患者，局部治疗或许并非是首选方案。

Nadia Harbeck教授

我完全赞同。在临床中，我们需要与放射科医生、神经外科医生共同评估，以确定哪些患者应首先接受系统治疗，哪些患者应优先进行局部治疗以延长其生存期。目前指南认为一线治疗进展后的BM孤立病灶可以考虑局部治疗，并继续进行抗HER2治疗。而DB-12研究提示我们，可能需要改变这种治疗模式，T-DXd可以提前介入。

在德国，基于HER2CLIMB研究数据⁴，针对活动性BM患者，临床上更倾向于选择图卡替尼治疗。然而，随着DB-12研究数据公布，这一治疗策略将需要重新调整。在DB-12研究中，BM队列一年的OS率达到了90%以上¹。所以目前我更倾向于在活动性BM患者治疗中首选T-DXd，然后在疾病进展时使用图卡替尼。

王树森教授

目前根据DB-04和DB-06研究的结果，T-DXd已经在HER2低表达mBC患者中展现出了显著的疗效。我想请问Nadia Harbeck教授，如果此类患者伴有BM，您将如何选择治疗方案？

Nadia Harbeck教授

HER2低表达乳腺癌患者的BM发生风险同样较高，所以我认为在此类患者中仍需要优先考虑ADC药物。现在得益于DB-12研究的数据，我认为对于TNBC和HR阳性、HER2低表达的乳腺癌患者，可以考虑优先使用T-DXd。

Part 3

系统治疗与局部治疗强强联合：T-DXd联合放疗仍待探索

如何考虑放疗和T-DXd等新型药物的治疗配合，更好地保障患者的预后和生活质量呢?

曾德教授

在处理BM前，我们必须评估转移灶的数量和出现的时间点，以及这些因素将会如何影响患者的预后。对于活动性BM，尤其是当病灶引起特异症状或对患者构成生命威胁时，我们通常会采取局部且迅速的干预措施，往往会考虑手术切除或放疗等方法。然而，这些局部治疗措施可能会对患者的认知功能造成影响，并可能引发一系列生活质量相关的其他问题。此外，一些患者在局部治疗过程中可能会面临特定的风险，例如脑水肿和脑疝等。

当前，T-DXd在DB-12研究中显示出了卓越的疗效，特别是在BM队列中，CNS ORR甚至超过了70%¹。这一结果表明T-DXd是一种极为有效的药物，能够迅速减小颅内肿瘤体积。所以，我认为T-DXd能够为患者提供延缓局部治疗的机会，甚至在某些情况下，它有可能成为放疗或手术治疗的替代选择。因此，我们可能会优先考虑使用系统治疗，如T-DXd，以期先通过系统治疗缩小肿瘤，然后再根据患者的具体情况，结合局部治疗或其他治疗方案来增强治疗效果。

总之，对于没有立即局部手术指征的BM患者，我会优先考虑使用放疗联合系统治疗的方案。过去我们在临床中通常会采取放疗与TKI同时进行的方法，而对于联合T-DXd而言，还有其他临床试验正在评估这两种方式联合使用的效果，我们也在等待这些结果的公布。另外，从真实世界研究中，我们也希望得到一些建议或指导。

Nadia Harbeck教授

我完全赞同您的看法。在面对BM患者时，我认为现在有理由考虑推迟局部治疗，尤其是对于那些原本需要接受全脑放疗的患者，因为全脑放疗相较于立体定向放射治疗（SRS）可能会带来更多的副作用。因此，我们可以首先评估系统治疗的效果，然后基于治疗反应再做出是否进行局部治疗的决定。然而，在这个领域仍有许多问题需要进一步探索。比如一线THP治疗后出现颅内转移，是否需要更换为T-DXd，因为指南认为可以进行SRS并且不需要改变系统治疗方案。所以我们仍需在这一领域积累更多的临床经验，并进行深入研究。相信通过收集更多真实世界的数据，我们能够更准确地把握如何在BM患者中合理安排局部治疗、以及明确T-DXd治疗的顺序和切入时机。

关于放疗与T-DXd等新型药物治疗如何配合的问题，在欧洲，意大利佛罗伦萨大学卡雷吉医院Icro Meattini教授曾牵头召集了专家们探讨可以与放疗联合使用的治疗方案，目前我们已经在欧洲放射治疗与肿瘤学学会（ESTRO）和ESMO达成了一致意见。尽管我们还无法同时进行T-DXd联合放疗，但放疗，特别是SRS的时间较短，而T-DXd每次输注之间有三周的间隔，所以，如果可以稍微延长输注间隔，则可以在这期间安排放疗。另外，此次大会公布的一项回顾性研究结果6，也证实了T-DXd同步联合放疗具有可控安全性，增加了临床对于使用T-DXd联合放疗的信心。

王树森教授

我完全同意两位教授的观点。最后，我想再次强调的是，对于BM患者，良好的局部治疗仍然是标准治疗。即使我们有越来越多的有效药物，可以延缓局部治疗，但对于症状严重的患者，局部治疗可以明显缓解症状；而且对于一些寡转移的患者，SRS或局部手术可能是更合适的选择，这些患者将有更高的几率获得长期生存。所以，对于那些BM症状严重以及BM寡转移的患者，我们可能应该更加关注局部治疗的使用，也可以结合系统治疗一同使用，以实现最佳治疗效果。

专家简介

- Nadia Harbeck 教授 -

德国慕尼黑大学乳腺中心主任、肿瘤治疗和临床试验部门负责人、妇产科肿瘤保守治疗主任、遗传性乳腺癌和卵巢癌中心主任
德国慕尼黑大学综合癌症中心 (CCCMunich) 指导委员会成员
德国慕尼黑大学医院临床试验申办委员会成员
德国慕尼黑大学医学院研究委员会成员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）教育委员会主席
ESMO执行委员会成员

- 王树森教授 -

中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

- 曾德教授 -

肿瘤学博士，副主任医师，荷兰格罗宁根大学联合培养博士合作导师，博士后导师
汕头大学医学院附属肿瘤医院内科二区副主任
汕头大学医学院附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任
汕头大学医学院肿瘤学教研室副主任
美国加州大学旧金山分校(UCSF)访问学者
澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum肿瘤中心访问学者
汕头大学医学院临床兼聘教师、全英班讲师，PBL认证导师
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗控制专家委员会第一届常务委员
广东省医学会乳腺病学分会委员
广东省医疗行业协会乳腺管理分会委员
广东省医学会循证医学分会委员
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员常务委员
广东省基层医药学会中西结合乳腺病专业委员会常务委员
汕头市医学会第三届肿瘤学专业委员会委员
汕头市抗癌协会乳腺肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
汕头市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
汕头市青年博士联合会副会长/乳腺疾病研究中心主任
岭南名医

按专家姓名首字母顺序排列，排名不分先后

参考文献：

1. Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO LBA18.

2. Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nat Med (2024).

3. Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et al. FINAL outcome ANALYSIS FROM THE PHASE II TUXEDO-1 TRIAL OF TRASTUZUMAB-DERUXTECAN IN HER2-positive breast cancer PATIENTS WITH active brain metastases. Neuro Oncol. 2024 Jul 4:noae123.

4. Curigliano G, Mueller V, Borges V, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):321-329.

5. Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. Mar 2022;23(3):353-361.

6.Visani L, Ratosa I, Linderholm BK, et al. Safety and efficacy of trastuzumab deruxtecan and concomitant radiation therapy in patients with metastatic breast cancer: A multicentre international retrospective cohort study. 2024 ESMO Abstract 379P.