疗效、安全双优，优替德隆实现乳腺癌治疗长期持久获益

桂秀娟 主治医师

• 中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺肿瘤中心 主治医师

• 广东省医疗行业协会专科管理分会 委员

• 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会 委员

• 广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会 委员

• 中国恶性肿瘤骨健康规范诊治病例全国决赛 优胜奖

• 第一届CET全国病例总决赛 丁香奖

• 全国乳腺癌诊治高峰论坛青年医师专业组菁英辩论赛 优胜奖

• CSCO乳腺癌规范化诊疗AI挑战赛全国总决赛 三等奖
  

患者基本信息

既往诊疗过程（外院治疗）

• 2013年6月17日，行左乳癌改良根治术，术后病理提示：左乳浸润性导管癌（Ⅱ级），大小1.8cm，腋窝淋巴结见癌转移（4/10）；IHC提示：ER（80%+），PR（-），HER2（1+），Ki-67（5%）。

• 术后诊断：左乳浸润性导管癌（ypT1N2M0 Ⅲ期，Luminal B1型）。

晚期诊疗过程

治疗回顾

汪颖 教授

• 副主任医师 医学博士 硕士生导师

• 中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺肿瘤中心 党总支书记  乳腺内科 副主任

• 第五届羊城好医生

• 中国老年保健协会乳腺癌专委会 常委

• 中国临床肿瘤学会CSCO青委

• 广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会 主委

• 广东省医学会肿瘤学分会青委会 副主委

• 广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

• 主持国家自然科学基金青年及面上项目

• 主持逸仙临床研究培育项目

• 以第一/共同第一作者在《Clin Cancer Res》、《Breast Cancer Res Treat》等期刊发表SCI论文
  

回顾患者早期病史，该患者早期辅助阶段内分泌治疗的方案为他莫昔芬，现如今看来并不是最佳方案。患者术后分期为ypT1N2M0 Ⅲ期（4枚淋巴结转移），为局部晚期乳腺癌，且当时患者处于未绝经状态。根据SOFT&TEXT临床研究数据，中位随访时间13年，在意向治疗（ITT）人群中，依西美坦+卵巢功能抑制剂（OFS）组患者（n=2346）的DFS、无乳腺癌间隔（BCFI）和无远处复发间隔（DRFI）较他莫昔芬+OFS组（n=2344）持续显著改善：12年DFS率分别为80.5% vs 75.9%（绝对获益率4.6%），12年的BCFI率改善4.1%，12年的DRFI率改善1.8%^[3]。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂作为HR阳性晚期乳腺癌的重磅药物之一，已逐步延伸到早期乳腺癌领域。MonarchE是首个在HR阳性HER2阴性高复发风险早期乳腺癌辅助治疗中获得阳性结果的临床研究，2023年ESMO大会公布的数据显示，中位随访54个月，在ITT人群中，相较内分泌治疗，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者5年无侵袭性疾病生存（IDFS）率绝对获益达到7.6%，IDFS事件风险显著降低32%（83.6% vs 76.0%，HR=0.680，95% CI：0.599-0.772）；5年无远处复发生存（DRFS）率绝对获益达6.7%，DRFS事件的风险降低32.5%(HR=0.675，95% CI: 0.588-0.774)^[4]。另外，NATALEE研究结果显示，中位随访时间为33.3个月，瑞波西利+芳香化酶抑制剂（AI）组和AI组3年的IDFS率分别为90.7%（95% CI：89.3%-91.8%）和87.6%（95% CI：86.1%-88.9%）；与单独使用AI相比，瑞波西利+AI组3年IDFS显著获益（HR=0.749，95% CI：0.628-0.892；P=0.0006）^[5]。2024年ASCO年会上，该研究公布了N0亚组患者的分析结果，研究结果提示瑞波西利辅助强化治疗3年IDFS率达93.2%，复发风险降低27.7%（93.2% vs 90.6%，HR=0.723）^[6]。该亚组分析结果也进一步为HR阳性HER2阴性乳腺癌N0患者的治疗提供了有力证据。因此辅助内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的时代已悄然来临。回归到该患者，现今选择阿贝西利/瑞波西利+AI+OFS应更加合理。

该患者2019年出现骨、淋巴结转移，依据当年的CSCO BC指南，考虑CDK4/6抑制剂价格昂贵及药物可及性问题，氟维司群或AI单药治疗为他莫昔芬治疗失败后HR阳性HER2阴性晚期患者一线治疗的I级推荐。本中心正在开展一项氟维司群联合阿帕替尼治疗HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的前瞻、开放、单臂Ⅱ期临床研究，结合患者经济情况，筛选入组该临床试验。患者接受该方案治疗后获益显著，一线PFS达到26个月。再次进展后先后接受了白蛋白紫杉醇+卡培他滨、达尔西利+依西美坦、吉西他滨的治疗。但除了一线的氟维司群+阿帕替尼和二线白蛋白紫杉醇+卡培他滨获得PR外，其余治疗疗效均不尽如人意。吉西他滨单药三线治疗中，患者发生肝转氨酶和胆红素的进行性升高（患者自行停用抗乙肝病毒药物，ALT/AST升高3级，胆红素升高2级），经积极护肝、利胆、抗乙肝病毒等对症治疗后好转，但是三线PFS仅6个月。

回顾患者病理类型为HER2低表达型，近年来，针对HER2低表达靶向治疗药物的研究层出不穷，DESTINY-Breast04（DB-04）研究是首个证实了HER2低表达的乳腺癌患者也可从抗HER2治疗中获益的临床研究，研究结果表明与标准化疗相比，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗组的PFS和OS均有明显改善：在HR阳性队列中T-DXd和标准化疗的PFS分别为9.6个月和4.2个月（HR=0.37），总人群中分别为8.8个月和4.2个月（HR=0.36）；OS数据显示，在HR阳性队列人群中，T-DXd组OS达23.9个月，而化疗组为17.6个月（HR=0.69），总人群中两组OS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69）^[7]。2023年NCCN指南建议对于HR阳性HER2低表达的晚期乳腺癌患者推荐二线首选T-DXd治疗（1类证据）^[8]。因此建议患者可应用T-DXd方案或者行二代基因测序寻找潜在靶点选用相应靶向药物治疗，但患者因经济原因拒绝上述治疗策略。

目前根据各大指南推荐，对于存在内脏转移、既往内分泌治疗耐药的HR阳性晚期乳腺癌患者也可选解救化疗。并且考虑到患者曾在化疗过程中发生3级ALT/AST升高，在为该患者制定后续治疗策略时，不仅要考虑整体治疗疗效，还要结合患者个人情况充分考虑治疗方案的安全性。优替德隆作为我国自主研发的新型微管抑制剂，其与卡培他滨的联合应用可为紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者带来显著的疗效获益^[1]。在其关键性Ⅲ期临床研究BG01-1323L研究中，优替德隆+卡培他滨的≥3级AST和ALT升高的发生率仅为1.1%和0.4%^[1]。在Ⅱ期临床研究BG01-1212D研究中，优替德隆单药≥3级AE发生率仅为18.6%，≥3级血液学毒性发生率仅为7.1%，无≥3级的ALT/AST、总胆红素升高^[2]。并且BG01-1212D研究中，在超过80%的患者为三线及后线治疗的情况下，优替德隆单药仍可为患者带来5.4个月的PFS以及21.2个月的OS获益^[2]。虽然与优替德隆+卡培他滨方案相比，优替德隆单药方案带来的疗效获益较小，但考虑到优替德隆单药方案安全性更好，且患者既往白蛋白紫杉醇+卡培他滨治疗过程中发生2级周围神经毒性和2级ALT/AST升高，并经历了多线的化疗，身体耐受性一般，故以优替德隆单药作为患者的四线治疗选择是合理的。

该患者在接受优替德隆单药治疗后，AE仅为1级外周神经毒性和1级ALT/AST升高，整体耐受性良好，并且在治疗过程中，患者转移灶持续缩小。患者已持续接受优替德隆治疗12个周期，疗效评估为good PR。目前该患者四线接受优替德隆单药治疗的PFS＞9个月，已超过患者三线治疗的PFS，并且基于优替德隆良好的安全性，患者仍在继续接受优替德隆治疗，从长期的优替德隆治疗中持续获益。基于优替德隆的优越疗效与良好安全性，也期待该患者可从后续优替德隆单药治疗中获得更长生存。