ADC or TKI，THP双靶一线治疗失败后二线治疗如何选?

该病例为HER2阳性乳腺癌辅助抗HER2治疗1年后复发，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》对“H治疗敏感”定义（未曾使用过H；新辅助治疗有效；辅助治疗结束1年以后复发；解救治疗有效后停药），属于H治疗敏感人群^[1]。这类患者应首选以H为基础的治疗，根据既往辅助治疗用药情况，一线治疗选择THP方案化疗6周期，后予HP+卡培他滨/长春瑞滨维持治疗。

该患者HP双靶一线治疗19个月后发生疾病进展，疗效与CLEOPATRA研究数据一致。根据当时的《CSCO乳腺癌诊疗指南2023》，I级推荐后续治疗方案为吡咯替尼+卡培他滨（1A）或T-DM1（1A）^[2]。这两项推荐分别基于PHOEBE研究和EMILIA研究^[3,4]，但由于这两项研究均未入组HP经治人群，而随着HP双靶方案在乳腺癌晚期一线、辅助和新辅助治疗阶段的广泛应用，临床正面临越来越来的HP双靶经治患者，HP经治可能影响疗效，因此原有的III期临床数据并不能代表临床实践中吡咯替尼和T-DM1的二线疗效。

2021年ESMO大会，DESTINY-Breast03研究发布数据，提供新的二线治疗选择。在DB03研究中，T-DXd组和T-DM1组各入组62.1%和60.1%的HP经治患者，因此该研究纳入符合当前临床实践的人群，为HP双靶经治人群的二线治疗提供证据。分析结果显示，T-DXd组中无论HP经治与否，相比T-DM1组，均显示出一致的优效性，为二线治疗选择T-DXd提供充足的循证依据。

此外，从疗效上看，2024年ASCO年会中公布了DB03研究的更新生存数据，结果显示T-DXd的mPFS（29.0个月 vs 7.2个月）和mOS（52.6个月 vs 42.7个月）均显著优于T-DM1^[5]，这也是T-DXd在抗HER2治疗中的又一次突破，是目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域公布的最长二线mPFS和mOS数据，而PHOEBE研究中吡咯替尼的mPFS和mOS数据只有12.5个月和39.4个月^[3]。因此，从疗效和长期预后来看，T-DXd无疑是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选。

图5. 抗HER2二线治疗方案的疗效对比

同时，基于DB03研究的突破性疗效，国内外权威指南包括CSCO、CACA-CBCS、NCCN、ESMO、ASCO指南一致推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案^[1,6-9]。

图6. 国内外权威指南一致推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案

综上，从HP双靶经治人群的证据、不同方案的疗效差异以及当前指南推荐的优选方案，T-DXd都应该是THP经治患者的二线治疗优选方案。

该病例二线治疗后达到NED状态，这也意味着患者有长生存甚至“治愈”可能。既往研究表明，对于晚期乳腺癌患者来说，系统治疗是否达到CR/NED与患者能否获得良好长期预后密切相关。一项回顾性研究评估了HER2阳性晚期乳腺癌患者一线接受TH或THP方案治疗后达到NED或者有残留病灶（RES）患者的生存情况，结果显示达到NED的患者较RES患者具有较高的PFS和OS^[10]。这一结果也证实了抗HER2治疗获得CR/NED的患者，更可能达到长期疾病缓解。

回顾既往研究数据，部分患者通过晚期一线（HP双靶或大小分子组合方案）、二线（TKI或T-DM1）传统抗HER2治疗达到了CR，但比例较低。在2024年ASCO年会中公布的DB01、02、03研究最佳确认缓解汇总分析中，T-DXd治疗组BICR评估的CR率达到15.0%，并且因不同研究患者入组线数不同，后线患者可能拉低了前线患者的CR率，若排除DB01、DB02研究，仅考虑中位治疗线数为二线的DB03研究，其BICR评估的CR率高达21.1%。并且使用T-DXd治疗达到CR的患者，既往中位治疗线数更少、治疗持续时间更长，其PFS（NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月 vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者，达到CR患者的3年PFS率达70.6%，3年OS率高达88.6%，具有很好的长期疾病控制和生存预后^[11]。这也提示越往前线使用T-DXd，患者获得CR的几率可能更高，这一结果进一步证实了T-DXd持续深度的疾病缓解能够转化为患者的长期生存获益，T-DXd为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了治愈希望。

图7. DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析的PFS和OS结果