免疫球蛋白A肾病（IgA Nephropathy，IgAN）是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的30%-40%，大约20%-40%的IgA肾病患者会在诊断后10-20年进展至ESRD[1]。IgA肾病可表现为各种临床综合征，包括无症状性血尿或蛋白尿、慢性肾小球肾炎、急进性肾炎或肾病综合征。
IgA肾病的病理机制还未完全明确，但是，目前被广泛接受的“多重打击假说”认为IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制。总的来说，此假说有4个环节：①异常糖基化IgA1，进而生成半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）；②被循环系统中抗聚糖的自身抗体识别；③导致肾炎的免疫复合物沉积在系膜区；④激发炎症级联反应，导致IgA肾病[2]。
IgA肾病疗法传统方案包括RAS抑制剂、激素、免疫抑制剂等均非对因治疗，近些年，随着各类新药的研发，IgA肾病的治疗格局已经开始发生变化。
简述IgA肾病五大新药作用机制
探秘非临床评价小鼠模型
作用机制：布地奈德肠溶胶囊是全球首个对因治疗IgA肾病的药物，是靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂。可将布地奈德靶向释放到具有较高Peyer’s 淋巴结集中的回肠末端，阻止B细胞活化产生致病性IgA。
状态：已上市。
作用机制：泰它西普是一种皮下注射的BLyS/APRIL双重抑制剂，可以阻断B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双重通道，进而抑制B细胞活化，阻止致病性IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。
状态：治疗狼疮适应症已批准上市，治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验正在开展中。
作用机制：Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，可以阻断APRIL，APRIL是一种重要的B细胞生长因子，介导B细胞的抗体生成以及类型转换。阻断APRIL后，可以有效阻止致病性IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）生成。
状态：未上市，正在进行Ⅲ期临床试验。
作用机制：Fabhalta是首个针对替代补体通路的IgAN疗法，Iptacopan（LNP023）是一种补体因子B抑制剂。通过抑制B因子，进而抑制C3转化酶的活性，减少C3的产生和蓄积，阻止补体替代途径激活，从而阻止IgA肾病发病进程。
状态：已上市。FDA批准诺华（Novartis）公司的潜在重磅疗法Fabhalta（iptacopan）扩展适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平。
作用机制：阿曲生坦是一种内皮素A受体拮抗剂ERAs，与它作用类似的药还有Sparsentan，安立生坦。内皮素-1（ET-1）是人体分泌的一种强烈的缩血管活性物质，ET-1与内皮素A受体结合后，能诱发广泛的病理生理学效应。阿曲生坦是内皮素A受体的拮抗剂，通过阻断上述途径就有可能减少肾脏损伤，从而保护肾脏。
状态：申请上市。
为助力IgA肾病药物非临床评价体系的完善，集萃药康自主研发了IgA肾病小鼠模型，包括BSA-CCL4-LPS诱导型IgAN模型以及B6-hCD89/hIgHA1自发型IgAN模型，以下为IgAN模型非临床评价案例展示：
图1：造模数据
图2：给药2周及3周后尿生化数据
图3：给药后4周肾脏IgA染色结果
综上数据，集萃药康IgAN小鼠模型可用作多类IgAN新药评价的理想模型，如RAS抑制剂，免疫抑制剂，靶向补体通路相关药物等。集萃药康基于对肾病动物模型和其非临床评价的深刻理解，结合药物MOA，搭建了多种肾病相关的非临床评价平台，适用于不同类型药物的非临床评价场景。
免疫相关肾病非临床评价小鼠模型资源
[1] Pattrapornpisut P, Avila-Casado C, Reich HN. IgA Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis. 2021 Jul 9:S0272-6386(21)00598-9.
[2] 田秀娟,黄晨.IgA肾病免疫炎症发病机制研究进展[J].中华肾脏病杂志,2020,{4}(05):400-405.
江苏集萃药康生物科技股份有限公司（GemPharmatech Co., Ltd，股票代码：688046）创立于2017年，是一家专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售及相关技术服务的高新技术企业，系亚洲小鼠突变和资源联盟企业成员以及科技部认定的国家遗传工程小鼠资源库共建单位。
公司基于实验动物创制策略与基因工程遗传修饰技术，为客户提供具有自主知识产权的商品化小鼠模型，同时开展模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求。
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