美国淋巴瘤CAR-T联盟：五年随访结果揭示Axi-cel治疗LBCL患者的治愈潜力

表1 接受Axi-cel回输的患者基线特征

数据截止时，82%的患者实现缓解

本研究的随访数据收集至2023年7月15日。中位随访时间为58个月（范围，0.16个月-68.7个月）时，接受Axi-cel治疗患者的客观缓解率（ORR）为82%，其中，64%的患者达到CR，18%为部分缓解（PR），3%为疾病稳定（SD），以及14%为疾病进展（PD）。

5年PFS率达28.5%，达到CR的患者预后较好

数据截止时，接受Axi-cel治疗患者的中位PFS时间为8.7个月（95% CI，5.9个月-16.6个月），1年、3年和5年的PFS率分别为47.3%（95% Cl，41.3%-53%）、36.1%（95% Cl，30.4%-41.8%）和28.5%（95% Cl，23.0%-34.2%）（图1）。

图1 接受Axi-cel治疗的所有患者的PFS率

随访期间，共发生了191例PFS事件，其中151例为进展事件和40例为非复发死亡（NRM）。未达到CR的患者预后较差（图2）。

图2 按缓解情况评估的PFS率

根据Axi-cel治疗后前6个月的缓解来评估最后随访时的PFS率和OS率（图3）。在3个月时达到CR的患者中，最后随访时PFS率和OS率分别为46.6%（95% CI，36.4%-54.5%）和61.1%（95% CI，51.5%-69.4%）。对于6个月时达到CR的患者，最后随访时PFS率和OS率分别为54.4%（95% CI，44.1%-63.6%）和64.7%（95% CI，54.3%-73.3%）。

图3 在Axi-cel治疗后达到CR与最后一次随访时的临床结局之间的相关性可视化分析

5年OS率为40.3%，达到CR的患者具有更长的OS

接受Axi-cel治疗患者的中位OS时间为34.9个月（95% CI，23.4个月-44.8个月），1年、3年和5年的OS率分别为68.6%（95% Cl，62.8%-73.8%）、49.1%（95% CI，42.9%-54.9%）和40.3%（95% CI，34.2%-46.4%）（图4）。实现CR的患者具有更长的OS，而PD的患者的生存情况极差（图5）。

图4 接受Axi-cel治疗的所有患者的OS率

图5 按缓解情况评估的OS率

此外，5年淋巴瘤特异性生存率为53.3%（95% CI, 46.8%-59.3%）（图6），与既往报道的ZUMA-1研究结果相似（51.1%）。

图6 接受Axi-cel治疗的所有患者的疾病特异性生存率（不包含死于NRM事件的患者）

Axi-cel治疗的LBCL患者长期生存面临的挑战

随访期间，在接受Axi-cel治疗的所有患者人群中，共发生了158例死亡，其中118例死于淋巴瘤复发，40例死于NRM事件。总体而言，5年NRM率为16.2%。复发通常发生于接受CAR-T细胞疗法后的早期随访期间，随着时间的推移，复发将减少，但仍会发生NRM事件。

表2 接受Axi-cel治疗后按年分列的死亡原因

根据基线特征的单因素分析中，年龄≥60岁与NRM相关（OR，4.5 [95% CI, 2.1-10.9]；p<0.001）。既往多因素分析指出，年龄与OS不相关，但老年患者晚期NRM风险较高，提示接受CAR-T细胞疗法的患者的死亡原因可能随年龄不同而异。尽管年龄≥60岁的患者淋巴瘤进展发生率较低（p=0.02），但与年轻患者相比，NRM风险升高（p<0.001，图7）。

图7 复发和NRM死亡累积发生率的竞争风险曲线

275例患者中的24例 (9%) 在接受Axi-cel 治疗后被诊断为继发恶性肿瘤（SMN，不包括非黑色素瘤皮肤癌）。从Axi-cel回输至治疗相关骨髓增生异常综合征（tMN）诊断的中位时间为16.2个月（IQR，8.5个月-29.7个月）。在15例tMN患者中，4例患者在确诊tMN时伴有淋巴瘤进展（表3）。

表3 接受Axi-cel治疗后的tMN

淋巴瘤未复发的患者的免疫重建及迟发性感染情况

评估Axi-cel回输后6个月至24个月期间淋巴瘤未复发的患者的免疫重建及迟发性感染情况（图8）。在该时段内，31.2%（34/109）的患者发生了感染，其中17%（18/109）的患者经历了严重感染。

在Axi-cel回输后12至24个月间，23.6%（21/89）的患者发生了感染，其中10%（9/89）为严重感染。大多数感染事件为呼吸道感染（非COVID-19，后者较为罕见），其中肺炎为最常见的临床综合征。在有详细数据记录的严重感染事件中，5例在感染初期报告的绝对中性粒细胞计数低于1.000/μL，而在12例中有6例报告的IgG水平低于400mg/dL。

图8 接受Axi-cel治疗后6个月至2年间发生的感染事件

在CAR-T细胞治疗后，血细胞减少症是一个常见的并发症，且中性粒细胞减少症的出现通常伴有血小板减少症和贫血。在治疗后1年和2年时，持续性≥3级中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1.000/mL）的发生率分别为9.2%和10%，持续性≥2级血小板减少症（血小板计数<75k/μL）的发生率分别为9.2%（10/109）和3.6%（3/84），持续性2级贫血（血红蛋白<10g/dL）的发生率分别为9.2%（10/109）和6.0%（5/84）。与治疗前相比，随着治疗时间延长，中性粒细胞计数有所下降，血红蛋白水平上升，而血小板计数大体保持稳定（图9）。

图9 在基线、12个月和24个月时，接受Axi-cel治疗的患者的免疫参数

参考文献：

 [1].Thieblemont C, et al. J Clin Oncol. 2023;41(12):2238-2247.

 [2].中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2024年版）.

 [3].Iacoboni G, et al. Cancer Med. 2021;10(10):3214-3223.

 [4].Spiegel JY, et al. ASH 2023. Oral Abstract #1032.

 [5].Jain MD, et al. J Clin Oncol. 2024:JCO2302786.

 [6].Neelapu SS, et al. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.

 [7].Nastoupil LJ, et al. J Clin Oncol. 2020;38(27):3119-3128.

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