新临床：17名糖尿病患者接受干细胞来源β细胞治疗，不再依赖胰岛素

新的临床证明：干细胞衍生的β细胞替代疗法对患有严重低血糖高风险的1 型糖尿病患者继续显示出益处。

近日，在总共17名接受佛罗里达州奥兰多Vertex Pharmaceuticals公司临床试验性同种异体干细胞衍生的完全分化胰岛细胞替代疗法 (VX-880) 完整剂量治疗的患者中，迄今为止有 3 名患者已经达到了主要研究疗效终点，即消除严重低血糖发作（ 1 年时A1c < 7%），以及次要终点，即不再依赖胰岛素。

其他人也面临同样的命运，芝加哥大学外科教授、医学博士 Piotr Witkowski 在最近举行的美国糖尿病协会 (ADA) 第 84 届科学会议上表示。Witkowski 在演讲中还提供了该公司于 2024 年 1 月宣布的两名研究参与者死亡的详细信息，这两起死亡事件均与 VX-880 产品无关。

事实上，目前尚未出现与产品本身相关的严重不良事件，大多数不良事件都是由于输液过程或免疫抑制引起的。“这些数据凸显了 VX-880 对 1 型糖尿病患者的治疗潜力，并支持进一步评估 VX-880 的关键开发，”Witkowski 表示。

与全胰腺或胰岛移植相比，干细胞来源的胰岛细胞疗法具有多项潜在优势，包括数量无限、能够标准化细胞质量和数量，以及最大程度降低或消除供体来源的感染风险。他说，尽管仍需要免疫抑制，但目前的研究工作重点是封装胰岛或对其进行基因改造，使其能够逃避免疫系统。

目前，选定参与研究的患者是那些经常出现严重低血糖症的患者，这种疾病对患者的风险比免疫抑制更大。

此外，Witkowski 告诉Medscape Medical News，“拥有无限量的 Vertex 胰岛细胞……可以逐渐取代整个胰腺移植，我们经常为需要肾脏并且已经接受免疫抑制治疗的 1 型糖尿病患者进行整个胰腺移植……如果患者的保险能够报销 Vertex 细胞费用，我会移植肾脏并注入这些细胞，而不是整个胰腺。”

当被要求对比干细胞来源的胰岛疗法与糖尿病技术的潜力时，加利福尼亚州纽波特比奇霍格纪念医院糖尿病科主任、内分泌学家 David T. Ahn 医学博士指出，“即使是最理想化的形式，传统技术对于 1 型糖尿病患者来说也是一个不完整且次优的解决方案，因为它需要两个佩戴在体外的医疗设备，而干细胞来源的胰岛细胞移植通过重新使人体产生胰岛素，提供了真正治愈 1 型糖尿病的潜力。”

然而，Ahn 指出，“VX-880 细胞疗法的明显缺点是需要免疫抑制，这会带来很大的风险……目前已经提出了多种解决方案，但我们仍在等待与 Vertex 初始数据一样有希望的数据。”

他补充道：“这项研究中关于人类实现胰岛素依赖的令人鼓舞的数据代表着这种治疗 1 型糖尿病的方法迈出了关键一步。”

患者获益良多，毫无损害

1/2 期多中心 FORWARD 研究调查了 VX-880 同种异体干细胞衍生的、完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞疗法，该疗法适用于患有复发性严重低血糖症的 1 型糖尿病患者。该产品通过输注到肝门静脉输送。

采用无类固醇的免疫抑制方案，包括用抗胸腺球蛋白诱导，然后用他克莫司加雷帕霉素维持。Witkowski指出，细胞输注方案和免疫抑制方案与已建立的已故供体胰岛细胞移植方案相同。

FORWARD 研究的 1/2 期开放标签试验招募了 17 名 18-65 岁 1 型糖尿病患者，这些患者低血糖意识受损，并且在筛选前一年内经历过两次或两次以上严重低血糖发作。前两名患者接受半剂量 VX-880 的顺序给药，接下来的六次全剂量顺序给药，随后的十次全剂量同时给药。

14 名移植后已至少 6 个月的患者平均年龄为 44 岁，糖尿病持续时间为 23 年。他们的基线 A1c 平均为 7.8%，每日胰岛素总剂量为 39 单位（0.54 单位/千克/天）。所有患者的空腹C 肽均未检测到。他们在筛查前一年平均发生过 2.7 次严重低血糖发作。

到目前为止，这 14 名患者中有 12 名已接受 VX-880 的全剂量单次输注，并且所有患者都接受了至少 150 天的随访，其中 3 名患者接受了一年的随访。Witkowski 表示，所有患者均已证实胰岛细胞植入，并产生内源性胰岛素，并且根据混合膳食耐受性测试的评估，患者在第 90 天时血糖水平有所改善。

所有 12 名患者在第 180 天至 1 年期间均实现了 A1c 低于 7% 的下降，并且从第 90 天起没有出现严重的低血糖事件。在这 12 名患者中，有 11 名在第 180 天至最近一次就诊期间减少或停止使用外源性胰岛素。一名患者在输注期间没有使用类固醇，这违反了研究方案。

Witkowski 报告称，在完成第 180 天访问的 10 名参与者中，有 7 名不再使用外源性胰岛素，两名参与者的每日总胰岛素剂量减少了约 70%，并且将来可能能够停止使用胰岛素，一名参与者的胰岛素剂量减少了约 24%。

在所有 12 名患者中，通过连续血糖监测测量，血糖在 70-180 mg/dL 范围内的时间从基线时的 49.5% 上升到 90 天时的 76.1%，低于范围的时间不到 1%，并且随着时间的推移情况进一步改善。对于超过 1 年的三名患者，血糖在范围内的时间平均为 95.5%，低于范围的时间没有。

不良事件：无一例与 VX-880 有关

所有 14 名患者均出现了不良事件，共计 304 起。然而，大多数都是轻度至中度不良事件，与输液程序、免疫抑制或 1 型糖尿病并发症有关。Witkowski 表示，23 起严重不良事件均与 VX-880 无关。

两例死亡病例中，一例是因选择性鼻窦手术而引发隐球菌性脑膜炎，该患者在手术前后几周内使用了高剂量类固醇，同时还服用了免疫抑制剂。另一例死亡病例是因在研究开始前发生摩托车事故导致严重低血糖发作，造成脑外伤，导致原有的神经认知障碍进一步恶化，Witkowski 解释道。

没有不良事件导致研究停止。

FORWARD 研究现已扩大至招募大约 20 名额外患者（总共 37 名）。Witkowski 表示，此举是为了加快 VX-880 在美国食品药品管理局 (FDA) 的注册，以便将其视为获批药物。

未来：免疫抑制改善或不再免疫抑制

目前，正在研究三种主要策略来保护干细胞衍生的胰岛免受患者免疫系统的攻击：改进的免疫抑制药物、封装作为物理屏障以及对胰岛进行基因编辑以降低其免疫原性，从而逃避免疫攻击，Witkowski 解释道。

Vertex 目前正在进行一项 1/2 期多中心研究，探讨 VX-264 的安全性、耐受性和有效性，VX-264 是一种完全分化的干细胞衍生的胰岛细胞疗法，封装在植入腹壁的免疫保护装置中，因此不需要免疫抑制。

2022 年，后来被 Vertex 收购的 ViaCyte 公司与 CRISPR Therapeutics 的基因编辑技术合作，启动了一项基因编辑胰腺祖细胞的开放标签研究。计划中的 10 名患者中的第一位接受了这些细胞，但尚未公布任何数据。

Witkowski 表示，由于缺乏保险报销和研究资金有限，死者胰岛移植也在进行中，但在美国规模有限。死者捐献细胞产品donislecel (Lantidra, CellTrans) 于 2023 年 6 月获得 FDA 批准。CellTrans 没有回应Medscape Medical News要求更新状态的请求。