重磅交易：基因治疗靶向脑部疾病

Tau蛋白阿尔茨海默病基因治疗靶向脑部疾病

GeneTherapy和元生物

08/07

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近日，基因泰克携手Sangamo，布局神经退行性疾病治疗，大手笔进入CNS精准医疗大潮中。Sangamo Therapeutics与罗氏旗下基因泰克签订了价值19.5亿美元的协议，共同开发静脉注射基因组药物，以治疗治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病。基因泰克获得基于锌指（zinc finger）蛋白的表观遗传学抑制剂的开发权益，靶向编码Tau蛋白的MAPT基因。Tau蛋白是在阿尔茨海默病和其他Tau蛋白病（tauopathies）中具有关键作用的蛋白。此外，基因泰克获得使用Sangamo公司的独有腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB的权益。这款AAV衣壳在非人灵长类动物模型中表现出强力穿越血脑屏障（BBB）的能力。

Sangamo公司开发的STAC-BBB载体在递送转基因在大脑组织中表达方面获得了突破。STAC-BBB是该公司通过在食蟹猴模型中的体内筛选发现的AAV衣壳，与用于递送转基因进入中枢神经系统（CNS）的AAV9衣壳相比，STAC-BBB驱动转基因在CNS神经元中表达的能力提高了700倍, 在肝脏中的富集水平降低了100倍，在DRG中的富集水平也显著下降。而且，在广泛的不同CNS组织中，STAC-BBB均能够驱动高水平的转基因表达。

▲ 图片来源：Sangamo公司官网^[1]

根据协议条款，Sangamo负责完成技术转让和某些临床前活动，基因泰克负责所有临床开发、监管互动、制造和全球商业化。基因泰克预计将向Sangamo支付5000万美元的短期预付许可费和里程碑付款。根据该协议，Sangamo有资格在多个潜在产品的开发和商业里程碑中获得高达19亿美元的收益，并对这些产品的净销售额进行分层特许权使用费，但须有一定的特定削减。

AD药物进展

CNS神经领域的药物管线正在迅速扩展，尤其是阿尔茨海默病（AD）这一领域。2021年6月，FDA批准渤健的Aduhelm上市，这是第一款基于Aβ级联假说的药物，也是第一款治疗AD本身的药物。不过由于Aduhelm存在明显的副作用，最终商业化失败。2023年7月，FDA宣布完全批准由卫材和渤健联合开发的AD新药仑卡奈单抗（Leqembi），用于治疗早期AD患者的上市，成为全球首个能延缓AD进程的药物。2024年1月，该药在中国获批。Leqembi的获批标志着在难以取得成功的AD领域取得了重要进展。2024年，礼来的阿尔茨海默病新药Donanemab获批上市，成为Leqembi的竞争者。此外，Alpha Cognition旗下Zunveyl（benzgalantamine）AD口服药物近期获FDA批准上市，用于治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）。

▲ 临床后期阶段的阿尔茨海默病管线

递送载体突破血脑屏障

血脑屏障是大脑的天然防线，但也成为了药物递送的障碍。靶向大脑的递送工具是神经退行性疾病研究中的重要一环，以下是几种最新的递送工具及其应用进展：

腺相关病毒（AAV）载体技术：AAV因其低免疫原性和长期稳定的基因表达能力而成为基因治疗的热门选择。科学家们通过工程化改造，开发了一系列能有效跨越血脑屏障的AAV血清型，如AAV9、AAV-rh10、AAV-PHP.B/AAV-PHP.eB、AAV-CAP-B10、AAV-CAP-B22、AAV-MaCPNS1、AAV-MaCPNS2和AAV.CAP-Mac等^[2]。

聚合物纳米载体技术：在缺血性脑卒中的治疗中，聚合物纳米载体递送系统通过延长药物的血浆半衰期、增强药物穿透血脑屏障的能力以及靶向特定结构和细胞，提供了神经保护。这些系统包括聚合物纳米粒子、聚合物胶束、生物脂质包裹的聚合物纳米载体等^[3]，它们具有增强的稳定性和生物相容性。

▲ 外泌体技术跨越血脑屏障^[4,5]

外泌体技术：外泌体作为天然的纳米级囊泡，能够在细胞间传递遗传信息，具有天然的靶向性和低免疫原性。Langer团队联合康奈尔大学江绍毅团队开发了一种工程逆转录转座子Arc EV（eraEVs），通过掺入逆转录病毒样蛋白Arc和特定RNA序列，显著提高了mRNA的装载效率和稳定性，有效实现了全身给药靶向中枢神经系统神经元细胞[4]。此外，工程化外泌体策略中，南京中医药大学的陈志鹏团队设计了含有阿霉素的功能性寡肽半胱氨酸化外泌体（Pep2-Exos-DOX），通过在胶质母细胞瘤细胞中高GSH浓度下二硫键的还原作用，实现了药物的控释，展现了良好的脑靶向能力和抗胶质母细胞瘤活性^[5]。

新型病毒样递送系统：康奈尔大学江绍毅教授团队联合麻省理工学院Robert Langer教授，开发了一种新型病毒样递送系统，通过在细胞外囊泡中加入内源性逆转录病毒样Arc蛋白壳，有效封装和转移mRNA至大脑神经元，为一系列疾病的临床疗法提供了新的可能性^[6]。

▲ 突破血脑屏障的递送策略^[7]

解决方案:

和元生物深耕于细胞与基因治疗领域，积极布局前沿工艺技术平台。公司持续投入新型递送载体开发与技术积累，通过战略合作与自主研发，目前已具备丰富的载体开发与生产经验，载体种类覆盖AAV、LV、LNP、外泌体等。和元生物凭借着稳健的工艺开发、完善的分析方法开发、灵活高效的生产以及成熟的质控体系，为客户提供从临床前研究IND申报到商业化生产的全方位支持，持续赋能基因和细胞治疗行业。

结语

阿尔茨海默病的预防和治疗需要综合考虑生活方式、早期筛查和药物治疗。调整作息、合理膳食、适当运动和避免不良习惯是预防AD的重要措施。对于AD的自检，可以通过观察患者的记忆力、自理能力等变化来进行初步判断。在确诊后，非药物治疗和药物治疗成为控制和延缓病情的主要手段。药物治疗主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚等，用于活跃大脑代谢和减少淀粉样蛋白的沉淀。随着科学技术的不断进步，我们有理由相信阿尔茨海默病的治疗将取得更多突破。个性化医疗和精准医疗的发展，将为患者提供更加针对性和有效的治疗方案。

参考资料：

[1] Sangamo Therapeutics Announces Global Epigenetic Regulation and Capsid Delivery License Agreement with Genentech to Develop Novel Genomic Medicines for Neurodegenerative Diseases. Retrieved August 6, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240806084723/en

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/guAjonfJDcTq-xuoMHD3Hg

[3] https://doi.org/10.1186/s12951-024-02673-4

[4] https://doi.org/10.1038/s41551-023-01150-x

[5] https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.02.015

[6] https://www.nature.com/articles/s41551-023-01150-x

[7] https://doi.org/10.1186/s12951-022-01610-7

END

作者 | George

审核 | Lillian

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