超160亿，自免领域又一重磅合作！

10月28日，分子胶企业Monte Rosa Therapeutics宣布，与诺华达成全球独家开发和商业化许可协议，以推进靶向VAV1的分子胶降解剂（MGD）的开发，包括在研疗法MRT-6160。根据协议条款，诺华已同意向 Monte Rosa 支付 1.5 亿美元预付款。从Ⅱ 期研究开始，Monte Rosa 还有资格获得高达 21 亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，以及美国以外净销售额的分级特许权使用费（总计22.5亿美元，约合人民币160.45亿元）。

根据协议条款，诺华将获得MRT-6160及其他靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的全球独家开发、制造和商业化权利，并负责从Ⅱ期临床试验开始的所有临床开发和商业化工作。Monte Rosa将负责完成正在进行的Ⅰ期临床研究，以及共同资助任何Ⅲ 期临床开发，并将分享与 MRT-6160 在美国制造和商业化相关的任何利润和损失。

人类的许多疾病都与细胞内蛋白质功能异常有关。目前，药理学上治疗这些疾病的主要手段是小分子抑制剂。然而，抑制剂可利用的蛋白质靶点数量有限，仅限于那些具有明确结合口袋的蛋白质（占比约20%）。其余的蛋白质由于缺少这种结合口袋，被传统小分子认为是不可成药的。 

靶向蛋白降解疗法不需要与影响蛋白活性的位点紧密结合就可以发挥作用，可以让“不可成药”的蛋白质能够成为新的药物靶点。同时，靶向蛋白降解疗法可以持续诱导致病蛋白快速、高效降解，大大抑制靶点蛋白耐药性的产生。 目前最为热门的两种靶向蛋白降解疗法分别是蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶降解剂（MGD）。二者均通过泛素-蛋白酶体途径介导靶蛋白降解，但二者分子设计及作用机制存在显著不同。

Monte Rosa认为分子胶降解剂与PROTAC相比更具优势，因此聚焦分子胶降解剂的研发，致力于治疗免疫学、炎症、神经和遗传等疾病。该公司成立于2018年，总部位于瑞士巴塞尔，由英国癌症研究所的Raj Chopra教授和Ian Collins教授以及Versant Ventures（一家医疗风险投资公司）创立。学术联合创始人Rajesh Chopra和Ian Collins是分子胶降解剂领域的先驱。

Monte Rosa开发了一个专有的蛋白质降解平台QuEEN（Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates），能够快速识别蛋白质靶标和分子胶降解剂。该平台通过Degron encyclopedia、Proprietary MGD library和Glueomics toolbox这3个关键部分，可持续扩展新底物的范围，并将新底物募集到额外的E3连接酶，试图寻找更多与治疗相关的蛋白质，带入可药化靶标的领域，针对以往被认为不可成药或缺乏药物的靶点提供治疗方案。

基于该平台，Monte Rosa目前已布局有八条产品管线，并先后获得罗氏和诺华的认可。

2023年10月，Monte Rosa与罗氏达成战略合作和授权合作，以针对之前被认为不可成药的癌症和神经系统疾病靶点发现和开发分子胶降解剂。根据协议条款，Monte Rosa将获得5000万美元首付款，并有资格获得可能超过20亿美元的临床前、临床、商业化和销售里程碑付款，以及分层特许权使用费。时隔一年，Monte Rosa又获得了头部MNC的认可，两次合作金额累计约43亿美元。Monte Rosa已成为MNC眼中的当红“分子胶明星”。

此次与诺华交易的重点管线MRT-6160， 目前正在健康志愿者中进行一项单次递增剂量 (SAD)/多次递增剂量 （MAD）的Ⅰ期临床试验，用于治疗免疫介导的疾病。MRT-6160 是一种有效、高选择性且口服生物可利用的 VAV1 降解剂，VAV1 是 T 细胞和 B 细胞受体下游的关键信号蛋白。临床前研究表明，该药物能够深度降解VAV1，从而显著降低与免疫介导疾病相关的细胞因子水平，同时对其他蛋白质没有可检测到的影响。

在临床前模型中，MRT-6160显示出可喜的活性，具有潜力成为多种免疫介导疾病的治疗选择，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病和皮肤病。目前MRT-6160的I期SAD/MAD研究正在进行，临床数据预计于2025年第一季度获得。

有数据显示，仅针对20%可靶向性的靶点，每年产生的抑制剂靶向药物的市场就达2000亿美金，如果能够将剩下80%的不可靶向性靶点用于研发药物，市场不可估量。而分子胶降解剂，正是解开这一蕴含巨大市场的“潘多拉魔盒”的关键钥匙。这也正是各大MNC为此“前赴后继”的重要原因。

在该领域中，包括辉瑞、礼来、赛诺菲、诺华、默沙东、拜耳等都已进入该赛道。2023年以来，包括诺华在内，BMS、罗氏、默沙东等MNC相继与各大新兴biotech达成分子胶技术平台/项目合作，潜在交易总额超过百亿美元。

其中，诺华在分子胶降解剂的并购上动作频频，今年已经在该领域达成两项重磅合作。其上一次收购是在今年4月与Arvinas达成总额10.1亿美元的独家策略合作，共同开发治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的口服PROTAC产品ARV-766，以及靶向AR-V7的mCRPC临床前候选蛋白质降解疗法。

另外，今年5月，武田也宣布与上海达歌生物医药签署12亿美元协议，开发治疗肿瘤学、神经科学和发炎性疾病的新型分子胶降解剂。根据协议，达歌生物将利用其GlueXplorer®平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。在达到一定进展阶段后，这些项目将移交给武田进行进一步开发和商业化。双方还可以选择扩大合作范围，以纳入更多靶点。此外，武田将对达歌生物进行股权投资。达歌生物仍然保留其自有管线的全部所有权。

8月，卫材宣布与万春医药子公司，美国蛋白质降解公司Seed Therapeutic签署合作协议，以发现、开发和商业化用于多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂。根据协议条款，Seed有权获得高达15亿美元的预付款以及临床前、临床、监管和销售里程碑付款，以及卫材在战略研究合作下行使其独家权利时获得的分级特许权使用费。Seed Therapeutic将主导选定靶点的临床前发现活动，包括E3连接酶的选择和分子胶降解剂的鉴定；卫材将拥有开发和商业化此次合作产生化合物的独家权利。

MNC之所以不约而同地押注这一领域，本质是因为，分子胶虽然非常理想，但迄今为止发现的分子胶降解剂仍寥寥可数，其发现过程具有很大的偶然性，缺乏系统的发现和设计策略。因此，大药企希望押注新的技术平台，加速分子胶的发现。

虽然目前分子胶降解剂领域仍然存在大量挑战，但随着技术的优化和研究的积累，分子胶降解剂药物的应用范围将日益拓宽，从肿瘤学延伸至自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域。期待在MNC的助力下，分子胶降解剂领域能够加速发展，为患者带来更多可及的疗法。