嘉和生物发布2024年度中期业绩报告

• 嘉和生物将获得：
  1）被许可人数量可观的股权；
  2）数千万美元的首付款；
  3）高达4.43亿美元的里程碑付款；
  4）占净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。

• GB261是一种新型的高度差异化的CD20/CD3双特异性抗体，是首个临床阶段Fc+ CD20/CD3 T细胞激发剂。在既往接受过多种方案治疗失败的B-NHL患者中，GB261显示出具有高度优势的安全性/有效性平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比，GB261的安全性非常优异，特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261治疗后，展示出较早、深入且持久的有效性。此外，某些经过其他CD20/CD3治疗失败的患者仍然从GB261获益，为GB261独特和高度差异化的作用机制提供了临床支持。

来罗西利 (GB491,Lerociclib) 是新型、有效、高选择性口服CDK4/6抑制剂，与内分泌治疗相结合，治疗晚期乳腺癌；由本集团与G1 Therapeutics联合研发。

国家药监局于2023年3月28日正式受理来罗西利 (GB491,Lerociclib) 用于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药上市许可申请。并于2023年8月31日顺利完成临床核查。2024年3月完成递交NDA发补材料，2024年5月完成中检院药检。

2024年2月28日，本公司正式向NMPA递交来罗西利 (GB491, Lerociclib) 一线乳腺癌适应症的NDA。并于3月14日获得正式受理。

• 独立数据监察委员会 (IDMC) 对来罗西利联合来曲唑晚期一线三期临床试验期中分析进行了疗效和安全性数据监查，IDMC建议本临床试验已经达到预设的期中分析疗效统计学显著差异要求且安全耐受。

  ➤ 基于研究者评估的PFS：风险比 (95% CI) 和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004。基于独立评审委员会评估的PFS：
  ➤ 风险比 (95% CI) 和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。
• 期中分析结果在2024年6月的ASCO年会上以壁报形式进行展示

• HR+/HER2-是最常见的晚期乳腺癌亚型，其治疗已进入靶向治疗时代，多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为初始内分泌治疗失败的晚期乳腺癌首选方案；
• 创新的分子结构，对靶点的特异性及高效性，独特的药物代谢动力学╱药物效应动力学（PK/PD），使得来罗西利可连续口服给药，无需治疗假期，实现持续的靶点抑制和抗肿瘤作用的同时，显着减少了CDK4/6抑制剂常见的不良反应如严重的骨髓抑制和腹泻等；
• LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维斯群治疗较氟维司群单药，显着降低疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比率（HR）：0.451；盲态独立中心阅片（BICR）评估：HR 0.353；研究者评估中位无进展生存期（mPFS）(月) 11.07 vs. 5.49；BICR评估mPFS(月) 11.93 vs. 5.75。且各预设亚组与总体疗效保持一致；
• LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%；
• LEONARDA-1入组难治患者（如肝转移，原发耐药，转移器官数目≥4，晚期一线接受过化疗等）比例高，来罗西利在难治人群中，大幅度提高了患者的无进展生存期（PFS），体现了卓越的疗效及安全耐受性优势，充分验证了来罗西利在临床上的差异化优势；
• LEONARDA-2临床研究在与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中同样展示了优异的疗效及安全性。
  ➤ 期中分析结果显示来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%，基于研究者评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；中位PFS在来罗西利组。基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011
  ➤ 安全性优势再次得到验证：胃肠道不良事件总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者（0.7%）发生3级腹泻，无≥3级的恶心及呕吐发生，4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。

GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 是全球首个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体，靶向EGFR和两个不同cMET表位，如此设计乃为增强其安全性和有效性。GB263T (EFGR/cMET/cMET，三特异性抗体) 具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。

• 截至2023年12月31日，共15例患者接受了至少一次GB263T治疗。所有患者既往均接受过3代EGFR-TKI和含铂化疗治疗，既往接受系统治疗的中位线数为3线。
  ➤ GB263T在治疗剂量（1260-1680mg）显示出富有前景的疗效。

  ◇EGFR敏感突变且接受3代TKI治疗耐药的患者在治疗剂量的客观有效率（ORR）近30%；

  ◇3例接受3代TKI治疗后产生耐药性cMET改变的患者可观察到明确的获益。

  ➤ 同时显示了具有优势的安全性特征。

  ◇输液相关反应发生率较低，且程度较轻

  ➤ 甲沟炎、皮疹均为轻度（1/2级）、腹泻仅为1级

  ◇未发生MET靶点相关的外周水肿毒性；

• 更新的研究数据已被2024年欧洲肿瘤学会年会（ESMO）接受，并将于2024年9月14日发表。

• GB268（三特异性抗体）进入临床前开发（IND enabling）阶段。已完成部分CMC开发和食蟹猴PK/ADA及4周预毒理实验，初步结果提示该三抗分子的成药性和稳定性良好，高中低剂量组未见显著药物相关毒性。
• 2个三特异性抗体分子的摘要已被2024年美国癌症研究协会年会（AACR）接受发表。
  ➤ “单靶点和双特异性抗体”专题，编号：PO.IM01.06
  标题：“GB268，一种靶向PD-1/CTLA-4/VEGF的三特异性抗体，在临床前研究中显示疗效增强且毒性降低”
  摘要
  ◇ 研究背景：
  使用抗pd1/PD-L1等免疫检查点调节剂的免疫治疗已被广泛应用于癌症治疗。联合使用抗pd1和抗ctla4抑制剂可提高疗效，但也伴有严重的免疫相关不良事件（irAEs），这限制了其临床应用。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，如卡度尼利单抗（Cadonilimab），在宫颈癌中已显示出改善的临床效益并减少免疫相关不良事件。血管内皮生长因子（VEGF）在各种实体肿瘤中过表达，抗VEGF药物抑制新生血管。贝伐珠单抗（bevacizumab）和PD-1/PD-L1阻断剂的联合应用显示出持久的和显著的抗肿瘤作用。三抗分子GB268特异性靶向PD-1、CTLA-4和VEGF，临床前结果显示三靶点叠加的功效而安全性良好。
  ◇ 方法：
  GB268是一种具有对称结构的六价抗体，由抗pd-1 VHH抗体、抗CTLA-4 VHH抗体和抗VEGF常规抗体组成。分子设计及各个臂的活性基于生物学特征进行了调整与摸索，以达到功能上的平衡。Fc段引入L234A/L235A突变。
  ◇ 结果：
  GB268特异性结合PD-1、VEGF和CTLA-4，有效阻断PD-1和VEGF通路。为了减少CTLA4抑制诱导的AEs， CTLA-4臂仅部分阻断CTLA4与其配体CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的结合高度依赖于PD-1臂的结合。GB268在小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤疗效，且毒性减弱。在多个PBMC人源化模型中，包括A375黑色素瘤模型、HT29结直肠癌模型和NCI-H460 NSCLC模型等，与PD-1/CTLA-4 bsAb和PD-1/VEGF bsAb，或PD-1，CTLA-4，VEGF三款单抗组合相比，GB268表现出更好的抗肿瘤疗效。在使用hPD1/hCTLA4 KI小鼠的关节炎诱导模型中，GB268比卡度尼利单抗（Cadonilimab）提高了耐受性，安全性至少比伊匹单抗（ipilimumab）联合纳武单抗OPDIVO提高了20倍。
  ◇ 结论：
  GB268是一款具有创新设计的抗pd-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。临床前数据显示GB268高效的抗肿瘤活性。同时，免疫相关的不良反应（AEs）得到缓解。因此，GB268可能成为一种很有前途的癌症治疗新方法。
  ➤“最新研究：免疫学2”专题，编号：LBPO.IM02
  标题：“GBD218——靶向BCMA和GPRC5D的三特异性T细胞衔接器（TCE）用于多发性骨髓瘤的治疗”
  摘要
  ◇ 研发背景：
  多发性骨髓瘤（MM）占所有血液癌的10%。多发性骨髓瘤的最新治疗进展已经极大地提高了总体反应率和生存率，然而多数患者最终都会复发，治疗预后仍较差。虽然靶向BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞衔接器（TCE）治疗发性骨髓瘤（MM）效果显著，但仍存在耐药性。由于BCMA和GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）中的表达是异质性的，为了进一步提高整体反应和存活率，嘉和生物自研了三特异性T细胞衔接器（TCE）GBD218，同时靶向BCMA和GPRC5D。
  ◇ 方法：
  从羊驼免疫文库中筛选抗BCMA和GPRC5D纳米体。通过多轮体外活性和药物理化性评价优化三特异性抗体的格式。在PBMC-人源化的异种移植小鼠模型中，评估了其对体内肿瘤生长的抑制作用。
  ◇ 结果：
  GBD218可以有效地结合hBCMA（KD=0.4nM）和hGPRC5D（细胞结合EC50 ~ 2nM）。为了减少CRS和其他与TCEs相关的潜在AEs，GBD218使用了相对低亲和力的抗CD3。在基于细胞的功能分析中，GBD218对不同表达水平的BCMA和GPRC5D的单阳性和双阳性MM细胞系显示出有效的细胞杀伤，且平衡了良好的杀伤效果和CRS的低风险。体外结果显示，GBD218相比特立妥单抗（teclistamab）、塔奎妥单抗（Talquetamab）单用及联合用药具有更优越的体外杀伤活性，表明GBD218通过双靶向BCMA和GPRC5D具有协同作用。在异种移植模型中，GBD218显示出良好的抗肿瘤活性，这表明GBD218作为是一款具有潜力的多发性骨髓瘤（MM）治疗药物。
  ◇ 结论：
  GBD218是一款三特异性抗体，在体内外均具有强大的抗肿瘤活性。GBD218能有效杀死表达BCMA和/或表达GPRC5D的多发性骨髓瘤细胞，将有望提高多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗应答率和生存率。